概要

エステルやアミド（ペプチド）は、カルボン酸とアルコール・アミンを強酸性条件下縮合させることで得られる（Fischer法）。しかしながら、複雑な化合物の場合にはα位のエピ化や副反応などが避けられない。穏和な条件下合成するためには縮合剤を用いる必要がある。一般にエステル合成のほうがアミド合成よりも強い条件を必要とする。

様々な種類がこれまでに知られているが、基本的にはどれも同じ形式の反応を進行させる。適当に試してみて上手くいく試薬を採用すればよいが、それぞれ微妙に用途・特徴が異なるので留意しておくと良い。

基本文献

<DCC>

•  Sheehan, J. C.; Hess, G. P. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1067. DOI: 10.1021/ja01609a099
•  Neises, B.; Steglich, W. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1978, 17, 522. DOI: 10.1002/anie.197805221

<EDC(WSCI)>

• Sheehan, J.; Cruickshank, P.; Boshart, G. J. Org. Chem. 1961, 26, 2525. DOI: 10.1021/jo01351a600

<BOP>

•  Castro, B.; Dormoy, J.-R.; Evin, G.; Selve, C. Tetrahedron Lett. 1975, 16, 1219. doi:10.1016/S0040-4039(00)72100-9

<PyBOP>

•  Coste, J.; Le-Nguyen, D.; Castro, B. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 205. doi:10.1016/S0040-4039(00)94371-5

<HATU, HBTU>

•  Dourtoglou, V.; Ziegler, J.-C.; Gross, B. Tetrahedron Lett. 1978, 19, 1269. doi:10.1016/0040-4039(78)80103-8
•  Knorr, R.; Trzeciak, A.; Bannwarth, W.; Gillessen, D. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927. doi:10.1016/S0040-4039(00)99616-3
•  Carpino, L. A. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 4397. DOI: 10.1021/ja00063a082
•  Carpino, L. A. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 441. [abstract]

<向山試薬>

•  Bald, E.; Saigo, K.; Mukaiyama, T. Chem. Lett. 1975, 1163. doi:10.1246/cl.1975.1163
•  Mukaiyama, T. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1979, 18, 707. DOI: 10.1002/anie.197907073
•  Huang, H.; Iwasawa, N.; Mukaiyama, T. Chem. Lett. 1984, 1465. doi: 10.1246/cl.1984.1465

<DMT-MM>

•  Kunishima, M., Kawachi, C., Iwasaki, F., Terao, K. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5327. doi:10.1016/S0040-4039(99)00968-5
•  Kunishima, M.; Kawachi, C.; Hioki, K.; Terao, k.; Tani, S. Tetrahedron 2001, 57, 1551. doi:10.1016/S0040-4020(00)01137-6

<HOBt additive>

• Carpino, L. A. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 4397. DOI: 10.1021/ja00063a082

<Oxyma additive>

• Subiros-Funosas, R.; Prohens, R.; Barbas, R.; El-Faham, A.; Albericio, F. Chem. Eur. J. 2009, 15, 9394. DOI: 10.1002/chem.200900614

<COMU>

•  El-Faham, A.; Albericio, F. J. Org. Chem. 2008, 73, 2731. DOI: 10.1021/jo702622c
•  El-Faham, A.; Funosas, S. R.: Prohens, R.; Albericio, F. Chem. Eur. J. 2009, 15, 9404. DOI: 10.1002/chem.200900615
•  Subiros-Funosas, R.; Nieto-Rodriguez, L.; Jensen, K. J.; Albericio, F. J. Pept. Sci. 2013, 19, 408. doi:10.1002/psc.2517

<Review of Peptide Coupling Reagent>

•  Han, S.-Y.; Kim, Y.-A. Tetrahedron 2004, 60, 2447. doi:10.1016/j.tet.2004.01.020
•  Montalbetti, C. A. G. N.; Falque, V. Tetrahedron 2005, 61, 10827. doi:10.1016/j.tet.2005.08.031
•  Valeur, E.; Bradley, M. Chem. Soc. Rev. 2009, DOI: 10.1039/b701677h
•  El-Faham, A.; Albericio, F. Chem. Rev. 2011, 111, 6557. DOI: 10.1021/cr100048w

<General Review of Chemical Synthesis of Peptides/Prtoeins>

•  Humphrey, J. M.; Chamberlin, A. R. Chem. Rev. 1997, 97, 2243. DOI: 10.1021/cr950005s
•  Kent, S. B. H. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 338. DOI: 10.1039/b700141j
•  Pattabiraman, V. R.; Bode, J. W. Nature 2011, 480, 471. doi:10.1038/nature10702

 

反応機構

DCCを用いる典型的反応機構を以下に示す。

ペプチド合成はN-末端から伸長させていくのが定法である。C-末端から伸長させると、以下のようにアズラクトン経由でα位のラセミ化が起こりやすく、好ましくない。HOBt、HOAt、Oxymaといった求核性の高い試薬を共存させて活性エステルを経由することで、ラセミ化を抑えることができる。(参考:J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 2918.)

反応例

ペプチド合成をはじめとして、あらゆる合成領域で用いられる。いくつか例を示しておく。

DMT-MMを用いるアミド合成[1]：アルコール・水に不活性なので、選択的にアミド結合を作ることができる。

実験手順

 

実験のコツ・テクニック

良く使われる試薬を以下にリストアップしておく。

・DCC(dicyclohexylcarbodiimide)：もっとも使用頻度の高い縮合剤。安価で固体なので扱いやすく実用的である。ただ、暴露により咳やかぶれなどのアレルギー症状を示すことがあるので、取り扱いに注意する必要がある。副生してくる結晶性ウレアの除去が一般に難しいのも欠点。類似のものにDIC(diisopropylcarbodiimide)が知られている。

・EDC(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide; WSCI)：副生物が水に可溶なため、生成物との分離が容易に行えるのがメリット。医薬合成プロセスでもよく用いられる。ただし値段はDCCよりも高価。

・HATU、HBTU、TATU、TBTU：系中でHOAｔ or HOBtを生じる複合型試薬。ラセミ化を引き起こしにくい。市販されているがやや高価。特にHATUはペプチドカップリング反応でもっとも信頼性の高い結果を与える一つとされている。

・COMU、HOTU：系中で求核剤Oxymaを生成する複合型試薬であり、もっとも新しい縮合剤の一つ。とくにCOMUはかつて最強と言われたHATUより優れた結果をもたらす強力な試薬である。副生物も水溶性で除きやすい。HATUやHBTUはN-アシル型の低活性中間体を作りやすいが、COMUはそのような中間体を作らず、活性の高いO-アシル型を生成するために反応性が向上している。

・BOP-Cl：発ガン性があるため現在は製造中止になっている。

・PyBOP, BOP, PyBroP：結晶性固体。

・DPPA(diphenylphosphorylazide)：除去の難しい副生物が生じない点で、DCCなどに比べてメリットがある。

・DMT-MM(2-Chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine + N-methyl morpholine)：水系・アルコール溶媒で反応が行えるうえ、ラセミ化を起こしにくい。もっとも新しい縮合剤の一つ。過剰の試薬及び副生物は希塩酸洗浄により除去できる。

・向山試薬

・Corey-Nicolaou法・山口法・Keck法：主としてマクロラクトン合成に使用される。

・椎名法：山口法よりも活性が高い。

・光延法：アルコールの立体化学は反転。マクロラクトン合成も可。

・向山キノン法：三級アルコールでも使用可能。アルコールの立体化学は反転。

参考文献

[1] Kunishima, M., Kawachi, C., Iwasaki, F., Terao, K. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5327. doi:10.1016/S0040-4039(99)00968-5

 

関連反応

• メリフィールド ペプチド固相合成法 Merrifield Solid-Phase Peptide Synthesis
• 向山縮合試薬 Mukaiyama Condensation Reagent
• カルボン酸の保護 Protection of Carboxylic Acid
• ネイティブ・ケミカル・リゲーション Native Chemical Ligation (NCL)
• ショッテン・バウマン反応 Schotten-Baumann Reaction
• ケック マクロラクトン化 Keck Macrolactonization
• 椎名マクロラクトン化 Shiina Macrolactonization
• フィッシャー・スペイア エステル合成 Fischer-Speier Esterification
• アシル系保護基 Acyl Protective Group
• ボード ペプチド合成 Bode Peptide Synthesis
• ストレッカーアミノ酸合成 Strecker Amino Acid Synthesis
• 山口マクロラクトン化 Yamaguchi Macrolactonizaion
• カルバメート系保護基 Carbamate Protection
• 向山酸化還元縮合反応 Mukaiyama Redox Condensation
• コーリー・ニコラウ マクロラクトン化 Corey-Nicolaou Macrolactonizaion
• 光延反応 Mitsunobu Reaction

 

関連書籍

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外部リンク

• ペプチド （Wikipedia日本）
• ペプチド固相合成法 （Wikipedia日本）
• アミド （Wikipedia日本）
• カルボジイミド （Wikipedia日本）
• １－ヒドロキシベンゾトリアゾール （Wikipedia日本）
• Peptide （Wikipedia）
• Peptide Synthesis （Wikipedia）
• Dicyclohexylcarbodiimide （Wikipedia）
• Carbodiimide （Wikipedia）
• PyBOP （Wikipedia）
• Hydroxybenzotriazole （Wikipedia）
• Condensation Reaction （Wikipedia）
• 最近の論文から～無保護のペプチド合成を目指して～（有機って面白いよね！）
• DMT-MM (PDF; 和光純薬時報)
• Steglich Esterification (organic-chemistry.org)