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化学者のつぶやき

テルペンを酸化的に”飾り付ける”

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高度に酸化されたシキミセスキテルペンPseudoanisatinの全合成が報告された。原料である天然物の環拡大反応と、鉄触媒によるC–H結合の酸化的な”飾り付け”(官能基化)が本合成の鍵である。

様々な酸化様式をもつシキミセスキテルペンと合成

セスキテルペン類(Sesquiterpene)は、3つのイソプレンから構成される天然物である。その中でも、シキミから50種類ほど単離されたシキミセスキテルペン(Illicium Sesquiterpenes)は、各々ユニークな生物活性が報告されており、これはγ-Aminobutylic acid (GABA)受容体への作用の違いに起因する。seco-prezizaane骨格に様々な酸化様式をもつ化合物が報告されており(図1A)、生物活性だけでなく、構造的にも合成化学者の注目を集める化合物群である。[1,2]

シキミセスキテルペン類の合成は、seco-prezizaane骨格の構築法と酸素官能基の導入法、その2つが合成化学者の腕の見せ所と言える。

例として、(-)-jiadifenolide (4)の全合成を2つ紹介する (図1B)。Sorensenらは、ロビンソン環化反応によりシクロヘキサン環を構築し、Pd触媒を用いたC–H酸化により酸素官能基の導入を行うことで、合成容易な原料から4を18 工程で合成した。一方で、Shenviらは、同時Michel付加を利用してseco-prezizaane骨格を一挙に構築し、4を僅か8工程で合成することに成功した。

今回、カリフォルニア大学バークレー校のMaimone助教授らは、シキミセスキテルペンの生合成経路を参考にすることで、(+)-pseudoanisatin (1)の初の全合成を報告したので紹介する(図1C)。

“Oxidative Entry into the Illicium Sesquiterpenes: Enantiosecific Synthesis of (+)-Pseudoanisatin”

Hung, K.; Condakes, M.-L.; Morikawa, T.; Maimone, T.-J. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 16616.

DOI: 10.1021/jacs.6b11739

彼らは、原料として5–5縮環された天然物 (+)-cedrol (10)を用い、5–6縮環構造への環拡大反応、鉄触媒を用いたC–H結合の官能基化(酸化)を鍵反応として1の合成を試みた。

図1. シキミセスキテルペンの全合成例と生合成経路(一部)

 

論文著者の紹介

研究者:Thomas J. Maimone

研究者の経歴:

-2004 B.S. University of California, Berkeley (Prof. Dirk Trauner)
2005-2009 Ph.D, The Scripps Research Institute, CA (Prof. Phil S. Baran)
2009-2012 Posdoc, MIT, Massachusetts (Prof. Steve L. Buchwald)
2012- Assistant Professor at University of California, Berkeley

研究内容:天然物の全合成

論文の概要

1を、5–5縮環構造をもち酸素官能基が少ない (+)-cedrol(10)から合成するにあたり、

  1. 5–5縮環構造から5–6縮環構造への環拡大
  2. 不活性なC(sp3)–Hの官能基化

の二つの反応が必要となる。環拡大反応は、α-ケトール転位により達成した。10から3工程で誘導した12に対して臭化銅(II)を用いることで、ケトンのα位を分子内カルボン酸により直接アシルオキシ化、続く加水分解により、α-ケトール14が中間体として生じる。14は加水分解における塩基性条件下で転位を起こし、目的の5–6縮環構造をもつ15を与えた。α-ケトール転位は、酸性・塩基性のいずれの条件でも進行するが、本反応においてはカリウムイオンの存在が必要であると述べている。

一方で、C(sp3)–H官能基化は、酸素官能基の少ない10を、”飾り付ける”にあたり、必須となる反応である。反応は15の水酸基をTBS基で保護した16の、分子内のカルボン酸部位を配向基とし、鉄触媒[3]を用いることで進行し、16のメチン水素が官能基化(酸化)されたγ-ラクトン化合物(17-19)を与えた。低収率・保護基の脱離が起きているものの、アルキルエーテルやシリルエーテル、他のC–H結合の存在下で、C(sp3)–Hの官能基化に成功したことは特筆すべき点である。

詳細は本論文を参照されたいが、この後、17および18のγ-ラクトンを開環し、エーテル部位と縮合させることで、ε-ラクトンに組み直し、最後に生じたアルケンのジヒドロキシル化反応でヒドロキシ基を2つ導入することで、(+)-pseudoanisatin (1)の全合成(12工程)に成功した。

図2. (+)-Pseudoanisatinの合成

参考文献

  1. (a) Niwa, H.; Nisiwaki, M.; Tsukada, I.; Ishigaki, T.; Ito, S.; Wakamatsu, K.; Mori, T.; Ikagawa, M.; Yamada, K. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 9001. DOI: 10.1021/ja00180a067 (b) Ogura, A.; Yamada, K.; Yokoshima, S.; Fukuyama, T. Org. Lett. 2012, 14, 1632. DOI: 10.1021/ol300390k (c) Kende, A. S.; Chen, J. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 7184. DOI: 10.1021/ja00310a076
  2. (a) Siler, D. A.; Mighion, J. D.; Sorensen, E. J. Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 5332. DOI: 10.1002/anie.201402335 (b) Lu, H.-H.; Martinez, M. D.; Shenvi, R. A. Nat. Chem. 2015, 7, 604. DOI: 10.1038/nchem.2283
  3. Gomeź, L.; Garcia-Bosch, I.; Company, A.; Benet-Buchholz, J.; Polo, A.; Sala, X.; Ribas, X.; Costas, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48,5720. DOI: 10.1002/anie.200901865
山口 研究室

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