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化学者のつぶやき

Pallambins A-Dの不斉全合成

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保護基を使用しない、pallambins A-Dの不斉全合成が初めて達成された。今後これらのジテルペノイドの生物学的研究、および類似天然物の合成研究に利用されることが期待されるIMG Credit:Board of Trustees, Southern Illinois University

parravicinin, neopallavicinin, pallambins A-D

Parravicinin(1)、neopallavicinin(2)およびpallambins A-D(3–6)は縮環したフロフラノン環を共通してもつ複雑なジテルペノイドである(図1A)。

1, 2は1994年、3–6は2012年にそれぞれクモノスゴケ類から単離された。これらの天然物の生合成経路は浅川らによって提唱され、ラブダン型ジテルペノイドから生合成される(1)。また、3, 4はジラジカルを経由する光転位反応により、5, 6に変換されることがLouらによって示されている(2)
Pallambins A-Dは4–6個の複雑な環構造、7–10個の不斉中心、2個の全炭素四級不斉中心をもつことから、その化学合成は困難を極め、その合成例は数少ない。(±)-3,(±)-4の全合成はWongによって報告されており、Grob開裂に続く分子内アルドール反応によって二環式骨格を構築した(図1B)(3)。(±)-5,(±)-6の全合成はCarreiraによって報告されており、C–H挿入反応が鍵となっている(4)。また、Baran向山アルドール反応を含む11工程で(±)-3, (±)-4の全合成を達成した(5)。しかしながら、不斉合成の例はなくpallanbin類の詳細な生物活性評価には光学活性体の供給が望まれる。
今回北京大学のJia教授は、キラルなシクロへキセノン10から保護基を用いることなく、3, 4および5, 6の不斉全合成をそれぞれ15, 16工程で達成した(図1C)。パラジウム触媒を用いた酸化的な環化による[3.2.1]二環式骨格の構築(I)、Eschenmoser–Claisen転位に続くラクトン形成によるC環の構築(II)、および分子内Wittig反応によるD環の構築(III)が合成の鍵であった。

図1. Parravicin, neopallavicinin, pallambins A-Dとpallambins A-Dの過去の合成例

 

Enantioselective Total Synthesis of Pallambins A-D
Zhang, X.; Cai, X.; Huang, B.; Guo, L.; Gao, Z.; Jia, Y Angew. Chem., Int. Ed. 2019,58, early view.
DOI: 10.1002/anie.201907523

論文著者の紹介

研究者:Yanxing Jia
研究者の経歴:
1993–1997 B. Sc., Chemistry, Lanzhou University Lanzhou, China
1997–2002 Ph.D., Organic Chemistry, Lanzhou University Lanzhou, China(Prof. Yongqiang Tu)
2002–2007 Postdoc, Institute of Chemistry of Natural Substances (ICSN), National Center for Scientific Research (CNRS), France (Prof. Jieping Zhu)
2007–2011 Associate Professor of Medicinal Chemistry (PI), Peking University
2011– Professor of Medicinal Chemistry (PI), Peking University
研究内容:天然物の全合成、医薬品合成、新規合成法の開発

論文の概要

キラルなシクロへキセノン10に対しアリル基を立体選択的に導入し11を得た。その後、パラジウム触媒を用いた11の酸化的環化によって[3.2.1]ビシクロ骨格を構築した。二置換オレフィンのエポキシ化と続く異性化反応を経てアリルアルコール13へと誘導した(6)

次に、13に対し、ジメチルアセトアミドジメチルアセタールを作用させることで、Eschenmoser–Claisen転位が進行し、γ, δ-不飽和アミド14が生成する。14の酸処理によってラクトンを形成し、C環をもつ15を合成した。続く二工程の変換により得られた16とベストマンイリドを反応させることで、分子内Wittig反応が進行し、17を与えた。

その後、α,β-不飽和ラクトンの還元、ケトンのα位のブロモ化を行うことで18へと導いた。18を筆者らが開発したHeck型の酸化条件に附すことで、α,β-不飽和ケトン19とした。このとき、分子内Heck反応が進行した副生物20も得られた。19のエステルのα位にエチリデン基を導入することで3, 4の不斉全合成を達成した。また3, 4の光転位反応により5, 6の不斉全合成も達成した。

図2. Jiaらのpallambins A-Dの不斉全合成

以上、保護基を用いることなくpallambins A-Dの不斉全合成が達成された。今後、これらのジテルペノイドの生物学的研究、および類似した天然物の合成研究への応用が期待される。

参考文献

  1. (a)Toyota, M.; Saito, T.; Asakawa, Y. Chem. Pharm. Bull1998, 46, 178. DOI: 1248/cpb.46.178 (b)Wang, L. N.; Zhang, J. Z.; Li, X.; Wang, X. N.; Xie, C. F.; Zhou. J. C.; Lou, H. X. Org.Lett. 2012, 14, 4. DOI: 10.1021/ol3000124
  2. Zhnag, J. Z.; Zhu, R. X.; Li, G.; Sun, B.; Chen, W. ; Liu, L.; Lou, H. X. Org. Lett2012, 14, 5624. DOI: 10.1021/ol302295a
  3. Xu, X. S.; Li, Z. W.; Zhang, Y. J.; Peng, X. S.; Wong, H. N. C. Chem.Commun., 2012, 48, 8517. DOI: 1039/c2cc34310j
  4. Ebner, C.; Carreira, E. M. Angew. Chem., Int. Ed2015, 54, 11227. DOI: 1002/anie.201505126
  5. Martinez, L. P.; Umemiya, S.; Wengryniuk, S. E.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2016,738, 7536. DOI: 1021/jacs.6b04816
  6. Chapman, H. A.; Hebal, K.; Motherwell, W. B. Synlett 2010, 595. DOI:1055/s-0029-1219373

山口 研究室

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