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化学者のつぶやき

エノールエーテルからα-三級ジアルキルエーテルをつくる

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α-オキシラジカルを経るエノールエーテルのa位官能基化が開発された。種々のアルキルエノールエーテルとオレフィンからα-三級ジアルキルエーテルが合成できる。

α-三級ジアルキルエーテルの合成

ジアルキルエーテルは、化合物の水溶性を高め代謝安定性の改善に寄与する[1]。そのため医薬品に多く見られる骨格である[2]。ジアルキルエーテルの構築法は、Williamsonエーテル合成が代表的であるが、嵩高いa-三級ジアルキルエーテルを合成する場合、脱離反応が競合する。この課題を解決する効率的なα-三級ジアルキルエーテル合成法は少なく、導入可能な置換基の種類も限られていた。
近年、優れたa-三級ジアルキルエーテル合成法が開発されたが[3,4]、カルボカチオンを経由するこれら手法と相補的なアプローチとして、α-オキシラジカルを利用したジアルキルエーテル合成法が知られる。BaranShenviらは、金属ヒドリド水素原子移動(MHAT)を利用して、エノールエーテルよりα-オキシラジカルを発生させ、ジアルキルエーテルを合成した(図 1A)[5,6]。一方でDoyleやWangらは、酸性条件下、アセタールにニッケル触媒と亜鉛を作用させることで、ジアルキルエーテルの合成に成功した(図 1B-i) [7,8]。中間体のa-オキシラジカルは、アセタールから得られるオキソカルベニウムイオンの還元により生成する。しかし、α-オキシラジカルを経由するこれらの反応における生成物は、α-二級ジアルキルエーテルに限られていた。本論文の著者であるDixonらは、先行研究において可視光レドックス触媒存在下、アリール基をもつケタールよりα-オキシラジカルを発生させることで、α-三級ジアルキルエーテルの構築に成功した(図 1B-ii) [9]
今回著者らは、エノールエーテルよりa-オキシラジカルを発生させるα-三級ジアルキルエーテルの合成法を開発した(図 1C)。本手法は、全ての置換基がアルキル化されたa-三級ジアルキルエーテルも効率的に合成することができ、広い官能基許容性をもつ。

図 1. (A) MHATを利用したジアルキルエーテル合成法、 (B)SETを利用したジアルキルエーテル合成法、(C) 今回の反応

 

“αTertiary Dialkyl Ether Synthesis via Reductive Photocatalytic αFunctionalization of Alkyl Enol Ethers”

Leitch, J. A.; Rossolini, T.; Rogova, T.; Dixon, D. J. ACS Catal. 2020, 10, 11430–11437.

DOI: 10.1021/acscatal.0c02584

論文著者の紹介


研究者: Darren Dixon
研究者の経歴:
1993–1997 Ph.D., University of Oxford, UK (Prof. Stephen. G. Davies)
1997–2000 Postdoc, University of Cambridge, UK (Prof. Steven. V. Ley)
2000–2004 Senior Assistant, University of Cambridge, UK
2004–2007 Senior Lecturer, University of Manchester, UK
2007–2008 Reader, University of Manchester, UK
2008–present Professor, University of Oxford, UK
2014–present Director, EPSRC CDT in Synthesis for Biology and Medicine, University of Oxford, UK
研究内容:遷移金属触媒を用いた新規反応開発、光化学反応、天然物合成
論文の概要
可視光レドックス触媒とHantzsch ester誘導体、TMSCl存在下、エノールエーテル1とオレフィン2に対し可視光を照射することでα-三級ジアルキルエーテル3を与えた(図 2A)。オレフィンとしては、デヒドロアラニン誘導体(2a)やフェニルビニルスルホキシド(2b)が利用できる他、オキサゾリジノン誘導体(2c)を用いた場合には、高いジアステレオ選択性で対応する3が得られた。本反応はシクロブタン(1d)やフラン(1e)をもつエノールエーテルにも適用できた。
本反応は、以下の反応機構が提唱されている(図 2B)。まず可視光照射によって励起されたイリジウム触媒がHantzsch ester誘導体を酸化する。生じたイリジウム(II)から、オキソカルベニウムイオンへの一電子移動(SET)が起こり、α-オキシラジカルを生成する。その後、オレフィンへのギースラジカル付加反応と続く水素原子移動(HAT)を経て、α-三級ジアルキルエーテルを与える。なお、TMSClはオキソカルベニウムイオンの調製の際にルイス酸として働く。

図 2. (A) 基質適用範囲、(B) 推定反応機構

 

以上、可視光レドックス触媒を用いた、α-三級ジアルキルエーテル合成法が開発された。今後は本反応を用いた医薬品の合成など、より実用的な応用が期待される。

参考文献

  1. Wuitschik, G.; Rogers-Evans, M.; Müller, K.; Fischer, H.; Wagner, B.; Schuler, F.; Polonchuk, L.; Carreira, E. M. Oxetanes as Promising Modules in Drug Discovery. Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45, 7736–7739. DOI: 10.1002/anie.200602343
  2. McGrath, N. A.; Brichacek, M.; Njardarson, J. T.A Graphical Journey of Innovative Organic Architectures That Have Improved Our Lives. Chem. Educ. 2010, 87, 1348–1349. DOI: 10.1021/ed1003806
  3. Xiang, J.; Shang, M.; Kawamata, Y.; Lundberg, H.; Reisberg, S. H.; Chen, M.; Mykhailiuk, P.; Beutner, G.; Collins, M. R.; Davies, A.; Del Bel, M.; Gallego, G. M.; Spangler, J. E.; Starr, J.; Yang, S.; Blackmond, D. G.; Baran, P. S. Hindered Dialkyl Ether Synthesis with Electrogenerated Carbocations. Nature 2019, 573, 398–402. DOI:1038/s41586-019-1539-y
  4. Hibutani, S.; Kodo, T.; Takeda, M.; Nagao, K.; Tokunaga, N.; Sasaki, Y.; Ohmiya, H. Organophotoredox-Catalyzed Decarboxylative C(sp3)–O Bond Formation. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 1211–1216. DOI: 10.1021/jacs.9b12335
  5. Lo, J. C.; Gui, J.; Yabe, Y.; Pan, C.-M.; Baran, P. S. Functionalized Olefin Cross-Coupling to Construct Carbon−Carbon Bonds. Nature 2014, 516, 343– DOI: 10.1038/nature14006
  6. Green, S. A.; Huffman, T. R.; McCourt, R. O.; van der Puyl, V.; Shenvi, R. A. Hydroalkylation of Olefins to Form Quaternary Carbons. J.  Am. Chem. Soc.2019, 141, 7709–7714. DOI: 10.1021/jacs.9b02844
  7. Arendt, K. M.; Doyle, A. G. Dialkyl Ether Formation by Nickel-Catalyzed Cross-Coupling of Acetals and Aryl Iodides. Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 9876–9880. DOI: 10.1002/anie.201503936
  8. Lin, Z.; Lan, Y.; Wang, C. Synthesis of gem-Difluoroalkenes via Nickel-Catalyzed Reductive C–F and C–O Bond Cleavage. ACS Catal. 2019, 9, 775–780. DOI: 1021/acscatal.8b04348
  9. Rossolini, T.; Ferko, B.; Dixon, D. J. Photocatalytic Reductive Formation of a-Tertiary Ethers from Ketals. Org. Lett. 2019, 21, 6668–6673. DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02273
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