[スポンサーリンク]

chemglossary

重医薬品(重水素化医薬品、heavy drug)

[スポンサーリンク]

 

重医薬品(重水素化医薬品, heavy drug)とは重水素(2H, D)で標識された医薬品のことを指す[1]。医薬分子で代謝を受ける部位の C−H 結合を、より安定な C−D 結合に置換することで代謝を遅らせることができる。薬が安定して効く時間が延びるため、薬をのむ回数を減らし、副作用も抑えることができる。そのため、患者に負担をかけない、安全な治療法を提供できる。

薬の成分は体内でさまざまな効果を発揮するが、肝臓などで徐々に分解されて効果が薄まってゆく。効果を維持するために薬をたくさん飲めば、コストもかかる上に副作用のリスクも高くなる。しかも肝臓などでの分解には個人差があるので、副作用をコントロールするために患者一人一人に合わせて投与量を調節する必要がある場合がある。この問題を解決する一つの戦略が医薬品の重水素化である。

重水素化された有機物質に含まれる炭素–重水素結合 (C–D 結合) は、通常の水素化合物に含まれる C–H 結合より化学結合が強い。そのため、代謝部位に C–D 結合を導入すれば、薬が体内で分解される際に通常よりも時間がかかる。つまり、通常の医薬品と同じ効果が、通常よりも安定して長く続く。そのため医者や患者にとって薬を飲む量や回数を減らし、副作用をコントロールしやすくなるというメリットがある(図1)。重水素化は単純に代謝を遅くするだけではなく、代謝経路を変更するための戦略として利用されることもある。

図1。従来の医薬品と重水素化医薬品のイメージ。薬は主に肝臓で分解されて効果が薄まっていくが、重水素化医薬品は分解に時間がかかるため、同量でも薬効が長時間持続する。(出典:ほとんど0円大学

 

2017年に重水素化した医薬品 deutetrabenazine (ハンチントン舞踏病における不随意運動の抑制)が、アメリカFDA(Food and Drug Administration)に初めて認可された(図2)[2]。この薬は tetrabenazine に含まれる二つのメチル基を重水素化したものである。

図2

deutetrabenazine はまずカルボニル基がアルコールへと代謝される (図3左)。このアルコールは活性代謝物である。さらにシトクローム P450 (CYP 2D6) によってメトキシ基が脱メチル化される(図3右)。脱メチル化体はいずれも不活性であるため、この脱メチル化によって薬効が失われてしまう。

図3

 

P450 による脱メチル化は水素引き抜きによって進行する。メチル基の重水素化は、この脱メチル化を速度論的重水素同位体効果(KDIE)によって遅くすることで、薬効の持続に寄与する。例えば肝ミクロソーム (P450) によるアニソール(メトキシベンゼン)の脱メチル化反応 (図4)では、上式と比べて下式の重水素化アニソールの脱メチル化が 5–8 倍遅いと報告されている[3]

図4

2021年には中国で重医薬品 donafenib が認可された (抗がん剤、キナーゼ阻害剤, 図5)[4]。この薬は sorafenib に含まれるメチル基を重水素化したものである。2022年現在、各国で臨床試験に入っている重医薬品が複数存在する。

図5

 

参考文献

  1. Pirali, T.; Serafini, M.; Cargnin, S.; Genazzani, A. A. Applications of Deuterium in Medicinal Chemistry. J. Med. Chem. 201962, 5276−5297. DOI:10.1021/acs.jmedchem.8b01808

  2. Dean, M.; Sung, V. W. Review of Deutetrabenazine: a Novel Treatment for Chorea Associated with Huntington’s Disease. Drug Des. Devel. Ther. 2018, 12, 313−319. DOI:10.2147/DDDT.S138828

  3. Smith, J. R. L.; Sleath, P. R. Model systems for cytochrome P450 dependent mono-oxygenases. Part 2. Kinetic isotope effects for the oxidative demethylation of anisole and [Me-2H3]anisole by cytochrome P450 dependent mono-oxygenases and model systems. JCS Perkin Trans. II 1983, 621–628. DOI: 10.1039/P29830000621

  4. Qin, S. et al. Donafenib Versus Sorafenib in First-Line Treatment of Unresectable or Metastatic Hepatocellular Carcinoma: A Randomized, Open-Label, Parallel-Controlled Phase II-III Trial. J. Clin. Oncol. 2021, 39, 3002−3011. DOI: 10.1200/JCO.21.00163

関連リンク

Naka Research Group

投稿者の記事一覧

研究グループで話題となった内容を紹介します

関連記事

  1. 若手研究者vsノーベル賞受賞者 【化学者とは?!編】
  2. アカデミアケミストがパパ育休を取得しました!
  3. 芳香環にフッ素を導入しながら変形する: 有機フッ素化合物の新規合…
  4. 第24回ACSグリーンケミストリー&エンジニアリング会…
  5. 聖なる牛の尿から金を発見!(?)
  6. 「オプトジェネティクス」はいかにして開発されたか
  7. 高難度分子変換、光学活性α-アミノカルボニル化合物の直接合成法
  8. 原子間力顕微鏡 Atomic Force Microscope …

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. なぜ青色LEDがノーベル賞なのか?ー基礎的な研究背景編
  2. 既存の農薬で乾燥耐性のある植物を育てる
  3. 大学院講義 有機化学
  4. 【ナード研究所】ユニークな合成技術~先端研究を裏支え!~
  5. CEMS Topical Meeting Online 超分子ポリマーの進化形
  6. 化学クラスタ発・地震被害報告まとめ
  7. とある化学者の海外研究生活:アメリカ就職編
  8. 中学入試における化学を調べてみた 2013
  9. 第19回「心に残る反応・分子を見つけたい」ー京都大学 依光英樹准教授
  10. カール・ダイセロス Karl Deisseroth

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

月別アーカイブ

2022年3月
 123456
78910111213
14151617181920
21222324252627
28293031  

注目情報

最新記事

カルボン酸β位のC–Hをベターに臭素化できる配位子さん!

カルボン酸のb位C(sp3)–H結合を直接臭素化できるイソキノリン配位子が開発された。イソキノリンに…

【12月開催】第十四回 マツモトファインケミカル技術セミナー   有機金属化合物 オルガチックスの性状、反応性とその用途

■セミナー概要当社ではチタン、ジルコニウム、アルミニウム、ケイ素等の有機金属化合物を“オルガチッ…

保護基の使用を最小限に抑えたペプチド伸長反応の開発

第584回のスポットライトリサーチは、東京大学大学院 薬学系研究科 有機合成化学教室(金井研究室)の…

【ナード研究所】新卒採用情報(2025年卒)

NARDでの業務は、「研究すること」。入社から、30代・40代・50代……

書類選考は3分で決まる!面接に進める人、進めない人

人事担当者は面接に進む人、進まない人をどう判断しているのか?転職活動中の方から、…

期待度⭘!サンドイッチ化合物の新顔「シクロセン」

π共役系配位子と金属が交互に配位しながら環を形成したサンドイッチ化合物の合成が達成された。嵩高い置換…

塩基が肝!シクロヘキセンのcis-1,3-カルボホウ素化反応

ニッケル触媒を用いたシクロヘキセンの位置および立体選択的なカルボホウ素化反応が開発された。用いる塩基…

中国へ行ってきました 西安・上海・北京編①

2015年(もう8年前ですね)、中国に講演旅行に行った際に記事を書きました(実は途中で断念し最後まで…

アゾ重合開始剤の特徴と選び方

ラジカル重合はビニルモノマーなどの重合に用いられる方法で、開始反応、成長反応、停止反応を素反応とする…

先端事例から深掘りする、マテリアルズ・インフォマティクスと計算科学の融合

開催日:2023/12/20 申込みはこちら■開催概要近年、少子高齢化、働き手の不足の影…

実験器具・用品を試してみたシリーズ

スポットライトリサーチムービー

PAGE TOP