デヒドロアラニン(dehydroalanine, Dha)はセリンもしくはシステインから誘導される特殊アミノ酸であり、Michaelアクセプター構造をしているため、タンパク質の修飾起点として有効活用出来る。すなわち、ほとんどのアミノ酸残基は求核剤もしくはラジカルに対して不活性であるため、これらを作用させることで、選択的に翻訳後修飾されたタンパク質を合成できる。

基本文献

• Zhu,Y.; van der Donk, W. A. Org. Lett. 2001, 3, 1189. DOI: 10.1021/ol015648a
• Galonic, D. P.; van der Donk, W. A.; Gin, D. Y. Chem. Eur. J. 2003, 9, 5997. DOI: 10.1002/chem.200305290
• Levengood, M. R.; van der Donk, W. A. Nat. Protoc. 2007, 1, 3001. doi:10.1038/nprot.2006.470
• Wright, T. H.; Davis, B. G. Nat. Protoc. 2017, 12, 2243. doi:10.1038/nprot.2017.087

<Installation of Dha>

• Chalker, J. M.; Gunnoo, S. B.; Boutureira, O.; Gerstberger, S. C.; Fernández-González, M.; Bernardes, G. J. L.; Griffin, L.; Hailu, H.; Schofield. C. J.; Davis, B. G. Chem. Sci. 2011, 2, 1666. DOI: 10.1039/c1sc00185j

<Review>

• Chalker, J. M.; Bernardes, G. J. L.; Lin, Y. A.; Davis, B. G. Chem. Asian J. 2009, 4, 630. DOI: 10.1002/asia.200800427
• Gunno, S. B.; Madder, A. ChemBioChem 2016, 17, 529. DOI: 10.1002/cbic.201500667
• Bogart, J.-W.; Bowers, A.-A. Org. Biomol. Chem. 2019, 17, 3653. doi:10.1039/C8OB03155J

デヒドロアラニンの生成法

自然界では酵素的なセリン残基の脱水によって生成される[1]が、化学的には反応性の高いシステイン残基の脱硫によって調整される。様々な試薬が開発されているが、Davisらによるテトラヒドロチオフェニウム塩を経由する手法[2]はもっとも簡便に行える一つである。

以前報告されているMSH試薬による手法[3]では、アミノ基がしばしば脱アミノ化されてしまうなど、交差反応性の観点で問題がある[2]。

デヒドロアラニンへの反応例

ほとんどのケースでは反応性の高いチオールのマイケル付加が選定される。以下はその典型事例[4]。

ただ上記条件は反応後には必ずチオエーテル部位が残ってしまうことが問題であり、自然界で見られるようなnativeな翻訳後修飾を再現することが難しい。この観点から、炭素ラジカルの1,4-付加を鍵としたC-C結合形成型の修飾法が確立された[5]。

金属触媒を用いる変換も検討されているが、官能許容性などがしばしば問題となるため、アミノ酸・ペプチドレベルに適用がとどまっている。下記はロジウム触媒によるアリールボロン酸1,4-付加の実施例[6]である。ボリル化/シリル化なども可能性のある変換とされている[7]。金属酵素（p450）を用いることでシクロプロパン化なども行える[8]。

参考文献

1. Repka, L. M.; Chekan, J. R.; Nair, S. K.; van der Donk, W. A. Chem. Rev. 2017, 117, 5457. DOI: 10.1021/acs.chemrev.6b00591
2. (a) Chalker, J. M.; Gunnoo, S. B.; Boutureira, O.; Gerstberger, S. C.; Fernández-González, M.; Bernardes, G. J. L.; Griffin, L.; Hailu, H.; Schofield. C. J.; Davis, B. G. Chem. Sci. 2011, 2, 1666. DOI: 10.1039/c1sc00185j (b) Okamoto, R.; Souma, S.; Kajihara, Y. J. Org. Chem. 2009, 74, 2494. DOI: 10.1021/jo8026164
3. Bernardes, G. J. L.; Chalker, J. M.; Errey, J. C.; Davis, B. G. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 5052. DOI: 10.1021/ja800800p
4. Chalker, J. M.; Lercher, L.; Rose, N. R.; Schofield, C. J.; Davis, B. G. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 1835. DOI: 10.1002/anie.201106432
5. (a) Yang, A.; Ha, S.; Ahn, J.; Kim, R.; Kim, S.; Lee, Y.; Kim, J.; Söll, D.; Lee, H.-Y.; Park, H.-S. Science 2016, 354, 623. DOI: 10.1126/science.aah4428 (b) Wright, T. H.; Bower, B. J.; Chalker, J. M.; Bernardes, G. J. J.; Wiewiora, R.; Ng, W.-L. L.; Raj, R.; Faulkner, S.; Vallée, M. R.; Phanumartwiwath, A.; Coleman, O. D.; Thézénas, M.-L. L.; Khan, M.; Galan, S. R. R.; Lercher, L.; Schombs, M. W.; Gerstberger, S.; Palm-Espling, M. E.; Baldwin, A. J.; Kessler, B. M.; Claridge, T. D.; Mohammed, S.; Davis, B. G. Science 2016, 354, aag1465. DOI: 10.1126/science.aag1465
6. Key,H. M.; Miller, S. J. J. Am. Chem. Soc. 2017, DOI: 10.1021/jacs.7b08775
7. Bartoccini, F.; Bartolucci, S.; Lucarini, S.; Piersanti, G. Eur. J. Org. Chem. 2015, 15, 3352. DOI: 10.1002/ejoc.201500362
8. Gober, J. G.; Ghodge, S. V.; Bogart, J. W.; Wever, W. J.; Watkins, R. R.; Brustad, E. M.; Bowers, A. A. ACS Chem. Biol. 2017, 12, 1726. DOI: 10.1021/acschembio.7b00358

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外部リンク

• Bioconjugation – Wikipedia
• Dehydroalanine – Wikipedia
• The Davis Group