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スポットライトリサーチ

テトラセノマイシン類の全合成

第118回のスポットライトリサーチは、東京工業大学 理学院 化学系 博士後期課程3年の佐藤 翔吾さんにお願いしました。

佐藤さんの所属する鈴木・大森研究室は、複雑天然物の全合成、とりわけ生合成的に出自の異なるハイブリッド型天然物に注目した取り組みを長年にわたって続けられています。今回、佐藤さんはテトラセノマイシンC、Xという未踏化合物2つの全合成ルートを開拓し、その成果をACIE誌に報告しました。随所に巧みな工夫が見られる、見所満載の仕事となっています。

“First Total Syntheses of Tetracenomycins C and X”
Sato, S.; Sakata, K.; Hashimoto, Y.; Takikawa, H.; Suzuki, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2017, DOI: 10.1002/anie.201707099

今回は現場で直接指導された鈴木啓介先生瀧川紘先生のお二方より、佐藤さんについてコメントを頂いております。

佐藤君は、2013年に修士課程の学生として研究室に加入してからのおよそ4年間、一緒に研究を進めてきました。橋本善光博士とともに、当初から黙々とこの研究テーマに取り組み、めきめきと頭角を現しました。最後は後輩の阪田慶一郎君とともに細かいところまで丁寧に検討を重ね、全合成を成し遂げました。

普段はもの静かな彼ですが、その分、目の前の化合物と対話しているのか(?)、じっくり考えてから捻り出すアイデアには隙がありません。今回の論文では、多置換フランの合成に始まり、鍵反応の最適化や巧妙な保護基のデザインなど、彼の独特な感性とセンスとが随所に表れた合成に仕上がりました。人にも化学にも誠実な彼の今後の活躍を信じてやみません。(瀧川)

沈思黙考、頼りになる人物です。数々の壁を、思いもよらぬ形で打開してくれました。(鈴木)

それでは今回もご覧ください!

Q1. 今回スポットライトリサーチの対象となった研究を簡単にご説明ください。

「テトラセノマイシンC、Xの初の全合成」を達成しました。

テトラセノマイシンC、Xは、放線菌から単離された芳香族ポリケチドであり、L1210白血病細胞に対する強力な増殖阻害活性を有します。構造的特徴として、(1)高度に酸化された直線型の4環性骨格、および(2)核間位のcis-ジオール、があります。古くから合成的にも生物学的にも注目されてきた化合物ですが、その複雑な構造ゆえ、全合成はこれまで未報告でした。今回私達は、”イソオキサゾールを基盤とした骨格構築法”など、独自の合成戦略を用いて全合成に挑みました。

Q2. 本研究テーマについて、自分なりに工夫したところ、思い入れがあるところを教えてください。

工夫したところは、鍵中間体であるナフトニトリルオキシドの合成です。このものは、ナフタレン環上に異なる6つの官能基を有する複雑な化合物であることから、合成には数多くの試行錯誤がありました。最終的には、独自に開発した2つの反応、すなわち(1)1,4-ベンズジイン等価体による連続的な環化付加反応、および(2)シクロブテノンオキシムの酸化的な開環反応によって、この鍵中間体の迅速な合成に成功しました。

このナフトニトリルオキシド合成の達成をきっかけに、全合成研究が一気に進展したことからも、思い入れの強いところです。

Q3. 研究テーマの難しかったところはどこですか?またそれをどのように乗り越えましたか?

ずばり、保護基の選択です。詳細は省きますが、全合成を達成する上で、基質のC4位には”環状”かつ”酸化条件で除去可能”なアセタール系保護基が必須でした。そのような保護基を見つけるべく、「グリーンの保護基」を隅から隅まで読んだりもしたのですが、結局、理想的なものはありませんでした。そこで、今回の全合成では、2,3-dimethylnaphthalene-α,α’-diyl (DMN)アセタールという保護基を新たに設計し、合成終盤でDDQ酸化による脱保護を行いました。さらに、核間位の水酸基には”重ベンジル基”というものを導入しました。これは、通常のベンジル基に対して、重水素による速度論的同位体効果を与えた、いわば”強化版ベンジル基”です。実際、この保護基は、上述のDDQによる強い酸化条件にも耐え、収率の大幅な向上に寄与してくれました。振り返ってみれば、昼も夜も保護基のことばかり考えていたのですが、それを問題解決につなげることができました。

Q4. 将来は化学とどう関わっていきたいですか?

これまでの研究を通して、とりわけ、きれいな合成経路や合成手法に対してこだわりを持つようになりました。「美しい!」と、人に感じてもらえる合成を考案できる存在になりたいと思っています。

Q5. 最後に、読者の皆さんにメッセージをお願いします。

本研究では、これまでの鈴木研で培われてきた合成手法が数多く登場しています(スペースの都合上、省略しております)。機会があれば、この論文を通して、過去から積み重ねてきた研究についても知っていただけると幸いです。

最後になりますが、鈴木啓介教授、瀧川 紘博士(現・京都大学講師)、橋本善光博士(現・昭和薬科大学助教)、阪田 慶一郎君(現・旭化成株式会社)をはじめとする、研究室の皆様に厚く御礼申し上げます。

研究者の略歴

佐藤翔吾(さとう しょうご)

所属:東京工業大学 理学院 化学系 博士課程3年(鈴木・大森研究室)

研究テーマ:天然物の全合成研究

略歴:
1990年 神奈川県横浜市生まれ
2013年3月 青山学院大学 理工学部 化学・生命科学科 卒業(杉村秀幸教授)
2015年3月 東京工業大学 理工学研究科 化学専攻 修士課程 修了
2015年4月〜現在 東京工業大学 理学院 化学系 博士課程

受賞:
有機合成シンポジウム ポスター発表優秀賞
有機合成セミナー 優秀ポスター賞
日本化学会 第96春季年会 学生講演賞

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cosine

博士(薬学)。Chem-Station副代表。現在国立大学教員として勤務中。専門は有機合成化学、主に触媒開発研究。 関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。 素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

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