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化学者のつぶやき

プロペンを用いたpiericidin Aの収束的短工程合成

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アルケンーアルキンカップリングにより1,3,6-トリエン構造をもつpiericidin Aが合成された。他の1,3,6-トリエン構造をもつ天然物の合成への応用が期待できる。

Piericidin A

Piericidin A1(1)B1(2)は、Streptomyces mobaraensisおよびS. pactamから単離された天然物である(1A)。特に1はタンパク質I複合体の強力な阻害剤として働く。そのため、1をリード化合物とした構造活性相関研究が注目されており、迅速なライブラリー構築が可能な合成戦略が求められる。1の合成の最大の山場は1,3,6-トリエン構造をいかに効率的に構築するかである。

これまでに1の不斉全合成はBoger(1a), Lipshutz(1b)らや秋田(1c)らによって達成されている。彼らの合成を含めこれまで1,3,6-トリエン構造はJulia反応HWE反応といったオレフィン化に続くStilleカップリング根岸カップリングといったクロスカップリング反応によって構築されてきた(1B)。これらの合成法も収束的ではあるが、カップリングやオレフィン合成の事前に官能基化を要すため、多工程合成となる問題点があった。

 今回Trost教授らは、プロペンを“楔”とし、2つのアルキンをRu触媒を用いたカップリング(2a-e)(1C)によって逐次的に繋げることで1,3,6-トリエン構造の効率合成に成功した 。これにより既存法より短工程で1の不斉全合成を達成した(1D)

図1. (A) pieriicidin類の構造 (B) 従来の1,3,6-トリエン構造の構築法 (C) 本合成における1,3,6-トリエン構造の構築法

 

Propene as an Atom-Economical Linchpin for Concise Total Synthesis of Polyenes: Piericidin A

Trost, B. M.;Gholami, H. J. Am. Chem. Soc., 2018,14 ,37, 11623.

DOI: 10.1021/jacs.8b08974

論文著者の紹介

研究者:Barry M. Trost

研究者の経歴:
1965 PhD, Massachusetts Institute of Technology (Prof. Herbert O. House)
1965 Assistant Professor, Wisconsin State University
1968 Associate Professor, Wisconsin State University
1969 Professor, Wisconsin State University
1976 Evan P. and Marion Helfaer Professor of Chemistry, Wisconsin State University
1982 Vilas Research Professor of Chemistry, Wisconsin State University
1987 Professor, Stanford University
1990 Job and Gertrud Tamaki Professor, Stanford University

研究内容:天然物合成、反応開発

論文の概要

まず、本手法の鍵反応で用いるアルキンフラグメント913の合成を行った(2A)

Trostの不斉配位子ProPhenolを用いてアルキン3をアルデヒド4へ付加させ、生じる水酸基をメシル化することで6を高立体選択的に合成した。その後68のマーシャル田丸プロパルギル化反応、続く水酸基のTBS保護により、一つ目のアルキンフラグメント9を合成した。一方、13の合成に関しては、4工程で合成できる10を出発物質とした。ヨウ化銅(I)触媒とBuLi存在下、プロピンと10を反応させ11とした。その後PMB基の除去を伴うOメチル化をし、残るC4位の水酸基をTeoc保護してフラグメント13を得た。

 次に著者らは913、プロペンの逐次的なアルケンアルキンカップリングの検討を行った(2B)。まず、9とプロペンをRu触媒を用いてカップリングさせることでアルケン14を高収率で合成した。本カップリング反応は、9のヒドロキシ基がTBS保護されていない場合、収率は大きく低下する。次に、1314を再度カップリングさせることでトリエン15を合成した。二回目のカップリングではlinear15と望まぬbranch164:1の比で生成してしまうが、これらはPTLC精製により分離可能である。最終的に、TBAFにより15のもつ保護基を全て除去することにより、短工程で1の不斉全合成を達成した。

 以上のように、プロペンを楔とし、二度のアルケンアルキンカップリングをすることで1,3,6-トリエン構造を収束的に構築し、pieridicin Aの短工程合成に成功した。ここでは紹介を省いたが、論文中で実践されているように本反応を用いた1,3,6-トリエン構造をもつ他の天然物の短工程合成への応用が期待される。

図2. Trostらによるpiericidin Aの全合成

 

参考文献

  1. (a) Schnermann, M. J.; Boger, D. L. J, Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15704. DOI:10.1021/ja055041f(b) Lipshutz, B. H.; Amorelli, B. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 1396. DOI: 10.1021/ja809542r(c) Kikuchi, R.; Fujii, M.; Akita, H. Tetrahedron: Asymmetry2009, 20, 1975. DOI: 10.1016/j.tetasy.2009.07.044
  2. (a) Trost, B. M.; Pinkerton, A. B.; Toste, F. D.; Sperrle, M. J. Am. Chem. Soc.2001, 123, 12504. DOI: 10.1021/ja012009m(b) Trost, B. M.; Toste, F. D.; Pinkerton, A. B.Chem. Rev.2001, 101, 2067. DOI: 10.1021/cr000666b(c) Trost, B. M.; Frederiksen, M. U.; Rudd, M. T. Angew. Chem., Int. Ed. 2005,44, 6630. DOI: 10.1002/anie20050500136(d) Trost, B. M.; Cregg, J. J. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 620. DOI: 10.1021/ja511911b(e) Trost, B. M.; Stivala, C. E.; Fandrick, D. R.; Hull, K. L.; Huang, A.; Poock, C.; Kalkofen, R. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 11690. DOI: 10.1021/jacs.6b05127

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