[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

プロドラッグの活性化をジグリシンが助ける

[スポンサーリンク]

グラム陰性菌に対するプロドラッグにジグリシンを結びつけると、細菌内加水分解が劇的に加速することが見出された。細菌内で迅速に抗生物質が生成するため高い抗菌活性を示す。

多剤耐性グラム陰性菌

抗生物質耐性をもつグラム陰性菌が引き起こす感染症は公衆衛生上大きな脅威となり、時に我々の生命に危険を及ぼす。

これまで多くの抗グラム陰性菌剤が開発されてきたが、細菌の薬剤耐性発現の速度に、効果的な解決策の開発が追いついていないのが現状である。そのため、多剤耐性グラム陰性菌に対する新規治療法の開発が求められている[1]。近年、新薬開発と異なるアプローチとして、既存の抗グラム陰性菌剤に別の機能をもつ化合物を連結して、抗菌活性の向上や、副作用の低減を図るアプローチが注目されている。例えば、抗グラム陰性菌薬であるシプロフロキサシンに対して、Nolanらはシデロホアを、Yanらはペルフルオロアリール基を連結させることで、それぞれ種選択性、抗菌活性の向上に成功している(2)
一方で、本論文の著者であるXu教授らは、一般的に細胞内に取り込まれにくいD–ペプチドにタウリンを連結すると、哺乳類のがん細胞への取り込み効率が上がることを報告している(Figure 1A)(3)。このコンジュゲートは細胞内エステラーゼの加水分解を受け自己集積性のD-ペプチドを生じる。
今回、ブランダイス大学のXu教授、Lovett教授らは、細菌のタンパク合成阻害剤クロラムフェニコール(1:CL)のプロドラッグ(2:CLsu)とジグリシン(GG)とのコンジュゲート(3:CLsuGG)が、グラム陰性菌のオリゴペプチドトランスポーターを介して細胞内に取り込まれば、多剤耐性グラム陰性菌への有効なアプローチになると考えた。

詳細な検討の結果、3はグラム陰性菌内のエステラーゼによる加水分解を受け迅速に1を生成することで、大腸菌株に対し2のおよそ10倍の抗菌活性を示すことを見出した(Figure 1B)。

Figure 1. (A)タウリン-D-ペプチドコンジュゲートの細胞内取り込みと自己集積、(B)ジグリシンコンジュゲートの細菌内加水分解 (一部論文より引用)

 “Diglycine Enables Rapid Intrabacterial Hydrolysis for Activating Anbiotics against Gram-negative Bacteria
Wang, J.;Cooper, D. L.; Zhan, W.; Wu, D.; He, H.; Sun, S.; Lovett, S. T.; Xu, B. Angew. Chem., Int. Ed.2019, 58,  10631-10634.
DOI: 10.1002/anie.201905230

論文著者の紹介


研究者:Bing Xu
研究者の経歴:
1987–1990 M.S., Nanjing University
1991–1996 PhD., University of Pennsylvania (Timothy Swager)
1996–1997 Postdoctoral Fellow, Massachusetts Institute of Technology (George Whitesides)
1997–2000Postdoctoral Fellow, Harvard University (George Whitesides)
2000–2005Assistant Professor, The Hong Kong University of Sci & Technol.
2006–2008Associate Professor, The Hong Kong University of Sci & Technol.
2008–2010 Professor, The Hong Kong University of Sci & Technol.
2009– Professor, Brandeis University, Department of Chemistry
研究内容:細胞内自己集積型超分子薬の開発、自己輸送薬の開発

研究者:Susan T. Lovett
研究者の経歴:
1973–1977 B.A., Cornell University

1977–1983 Ph.D., University of California, Berkeley
1989–1995Assistant Professor, Brandeis University
1995–2003 Associate Professor, Brandeis University
2003–Professor, Brandeis University, Department of Biology
研究内容:DNA損傷修復および突然変異回避の研究

論文の概要
著者らはまず、CL(1)、CLsu(2)及び、グリシンコンジュゲート35の大腸菌K12株に対する抗菌活性を評価した(Figure 2A)。その結果、複数のグリシンをもつ35のMIC値が単純なCLと同等であることが明らかとなった。

続いて、カルボキシエステラーゼ(CES)の添加による3の抗菌活性の変化を調べたところ、CESの有無は抗菌活性にほとんど影響を与えず、細菌内で3が加水分解されていることが示唆された。実際に大腸菌の細胞抽出物を用いて25の加水分解速度を比較した結果、3および5の加水分解が非常に速いことが分かった(Figure 2B)。

この結果からオリゴグリシンコンジュゲートが細菌内でエステラーゼにより迅速に加水分解され1を生成することで、高い抗菌活性が発現していることが考えられる。なお、エステラーゼ遺伝子を欠損させた複数の変異体を用いた実験から、種々のエステラーゼが3の加水分解に関与することが示唆されている。詳細は論文を参照されたい。
タンパク合成阻害剤である1は強力な抗菌活性をもつものの、哺乳細胞に対して骨髄抑制などの重篤な副作用を示す。コンジュゲートとした時の副作用を明らかにするため、ヒト骨髄間質細胞HS-5に対する13の細胞毒性を調査した(Figure 2C)。

1はHS-5細胞の生存率を低下させたのに対し、2および3はHS-5細胞に対してほとんど無害であった。この結果から、GGの結合によってCLの副作用を減らせる可能性が示唆されている。さらに、本手法は異なる抗菌剤にも適用できた。シプロフロキサシン誘導体6、およびそのコハク酸エステル7、GG複合体8(Figure 2D)の抗菌活性を評価したところ、86と同等の活性を示した(Figure 2E)。

さらに、68のHS-5細胞への毒性評価ではジグリシンコンジュゲートがもっとも毒性が低いことが分かった(Figure 2F)。

Figure 2. (A,E)大腸菌K12株に対する抗菌 活性、(B)加水分解速度、(C,F)骨髄間質細胞に対する細胞毒性、(D)シプロフロキサシン誘導体 (一部論文より引用)

 

以上、単純なジグリシンを既存のプロドラッグに結合させることにより、抗菌薬の活性化と副作用の抑制を行える新規手法が開発された。本手法が多剤耐性菌に対する新規治療法として実用化されることに期待したい。

参考文献

  1. Butler, M. S.; Blaskovich, M. A.; Cooper, M. A.; J. Antibiot .201366, 571. DOI: 10.1038/ja.2013.86
  2. (a) Neumann, W.; Sassone-Corsi, M.; Raffatellu, M.; Nolan, E. M. J. Am. Chem. Soc.2018, 140, 5193. DOI: 10.1021/jacs.8b01042 (b) Xie, S.; Manuguri, S.; Proietti, G.; Romson, J.; Fu, Y.; Inge, A. K.; Wu, B.; Zhang, Y.; Häll, D.; Ramstrçm, O. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.2017, 114, 8464. DOI: 10.1073/pnas.1708556114
  3. Zhou, J.; Du, X.; Li, J.; Yamagata, N.; Xu, B. J. Am. Chem. Soc. 2015,137, 10040. DOI: 10.1021/jacs.5b06181

山口 研究室

投稿者の記事一覧

早稲田大学山口研究室の抄録会からピックアップした研究紹介記事。

関連記事

  1. Dihydropyridazinone環構造を有する初の天然物 …
  2. 巨大ポリエーテル天然物「ギムノシン-A」の全合成
  3. シンプルなα,β-不飽和カルベン種を生成するレニウム触媒系
  4. 唾液でHIV検査が可能に!? 1 attoモル以下の超高感度抗体…
  5. ご長寿化学者の記録を調べてみた
  6. ホウ素の力で空気が酸化に参加!?
  7. 世界最高の活性を示すアンモニア合成触媒の開発
  8. 【太陽ホールディングス】新卒採用情報(2023卒)

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. なぜクロスカップリングは日本で発展したのか?
  2. マーティン・カープラス Martin Karplus
  3. 第二回ケムステVプレミアレクチャー「重水素標識法の進歩と未来」を開催します!
  4. 下嶋 敦 Shimojima Atsushi
  5. 触媒量の金属錯体でリビング開環メタセシス重合を操る
  6. 3回の分子内共役付加が導くブラシリカルジンの網羅的全合成
  7. ファン・ロイゼン試薬 van Leusen Reagent (TosMIC)
  8. 英会話とプログラミングの話
  9. 「ソーシャルメディアを活用したスタートアップの価値向上」 BlockbusterTOKYO 2020 第9回 研修プログラムを実施!
  10. ゴールドエクスペリエンスが最長のラダーフェニレンを産み出す

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

月別アーカイブ

2019年8月
 1234
567891011
12131415161718
19202122232425
262728293031  

注目情報

注目情報

最新記事

ポンコツ博士の海外奮闘録XIV ~博士,釣りをする~

シリーズ累計20話!!タイトルの○数字がなくなりました。節々の回は出来る限り実験ネタや個人的なグッと…

定型抗精神病薬 「ピモジド」の化学修飾により新規難治性疼痛治療薬として極めて有望な化合物の創製に成功

第445回のスポットライトリサーチは、近畿大学大学院 薬学研究科 薬学専攻 病態薬理学研究室の笠波 …

【好評につきリピート開催】マイクロ波プロセスのスケールアップ〜動画で実証設備を紹介!〜 ケミカルリサイクル、乾燥炉、ペプチド固相合成、エステル交換、凍結乾燥など

<内容>マイクロ波プロセスのスケールアップがどのように実現されるか、実証設備の動画も交えてご紹介…

三井化学、DXによる企業変革の成果を動画で公開

三井化学株式会社は、常務執行役員 CDO 三瓶 雅夫による、三井化学グループ全社でのDX推進の取り組…

消光団分子の「ねじれ」の制御による新たな蛍光プローブの分子設計法の確立

第444回のスポットライトリサーチは、東京大学薬学部/大学院薬学系研究科 薬品代謝化学教室に在籍され…

マテリアルズ・インフォマティクスの手法:条件最適化に用いられるベイズ最適化の基礎

開催日:2022/11/30  申込みはこちら■開催概要近年、少子高齢化、働き手の不足の…

製薬系企業研究者との懇談会

日本薬学会医薬化学部会にある創薬ニューフロンティア(NF)検討会は,「学生のモチベーションやキャリア…

電子1個の精度で触媒ナノ粒子の電荷量を計測

第443回のスポットライトリサーチは、九州大学大学院工学研究院エネルギー量子工学部門 超顕微解析研究…

ハットする間にエピメリ化!Pleurotinの形式合成

天然物Pleurotinの形式合成が報告された。可視光による光エノール化/Diels–Alder反応…

【ジーシー】新卒採用情報(2024卒)

弊社の社是「施無畏」は、「相手の身になって行動する」といった意味があります。これを具現化することで存…

Chem-Station Twitter

実験器具・用品を試してみたシリーズ

スポットライトリサーチムービー

PAGE TOP