概要
酸ハロゲン化物に、アミンまたはアルコール／フェノールを作用させ、アミドまたはエステルを得るアシル化反応のうち、塩基として水酸化ナトリウムなどの無機塩基水溶液を用い、水／有機溶媒の二相系で行う条件を特にショッテン・バウマン反応（Schotten–Baumann Reaction）と呼称する。名称は、アミンのベンゾイル化を検討した Carl Schotten（1884年）[1] と、アルコールのベンゾイル化を報告した Eugen Baumann（1886年）[2] に由来する。
酸クロリドは反応性の高いアシル化剤であり、アミンやアルコールと反応してアミドやエステルを生じる。この過程では等量の塩化水素（HCl）が副生し、これがアミンを塩（アンモニウム塩）にして失活させたり、生成物や基質を分解したりする。ショッテン・バウマン反応では、水酸化ナトリウム水溶液などの安価な無機塩基を共存させて副生HClを中和し、反応を効率よく進める。反応系は通常、水相と有機相（ジクロロメタン、ジエチルエーテルなど）の二層からなり、水に不溶の酸クロリドは主に二相の界面で求核剤と反応する。塩基を水相側に置くことで、副生HClが有機相から水相へ移動して中和され、有機相中の酸クロリドや生成物が過度な酸性・加水分解にさらされにくくなる。温和・簡便で後処理が容易なため、アミド・エステル合成の古典的かつ実用的な手法として広く用いられている。
反応機構
求核剤（アミンの窒素、またはアルコキシド／フェノキシドの酸素）が酸クロリドのカルボニル炭素を攻撃して四面体中間体を生じ、続いて塩化物イオンが脱離してアシル–求核剤結合が形成されるという、カルボニル炭素への求核アシル置換（付加–脱離機構）で進行する。この一連の過程で放出されるHClを、共存する水酸化ナトリウム水溶液が中和・捕捉する。
反応が水と接する二相系で進むにもかかわらず酸クロリドの加水分解に優先する理由は。(i) 反応は主に水／有機の界面で起こり、有機相がバルクの水から酸クロリドをある程度遮蔽する。(ii) 塩基が水相を塩基性に保つことで副生HClが速やかに除かれ、平衡・速度の両面で目的のアシル化が有利になる。(iii) 界面積（＝撹拌の強さ）が反応速度を大きく左右し、相間移動触媒（第四級アンモニウム塩など）や界面活性剤で酸クロリドを微分散させると速度が向上する。
近年の速度論的研究では、温度や界面積を上げると目的のアシル化が加速する一方で加水分解は相対的に影響を受けにくく、結果として目的反応の選択性が上がりうることが報告されている[4]。
特徴・適用範囲・類似反応との比較
強み: 反応が速く温和で、操作・後処理が簡便。過剰のアミンを塩基として消費する代わりに安価な無機塩基（NaOH等）でHClを中和できるため、高価・希少なアミンを節約できる。水系での抽出・分液がそのままワークアップになり、スケールアップにも比較的向く。
弱み・注意点: 酸クロリド（およびその前駆体）をあらかじめ用意する必要がある。酸クロリド自体が加水分解を受けうるため、撹拌・温度・pH管理が重要。強塩基性の水条件に不安定な基質・生成物（塩基感受性の官能基、加水分解されやすいエステル等）には不向きな場合がある。三級アミンはN–Hを持たないためアミド化できない。単純な脂肪族アルコールのエステル化では加水分解が競合しやすく、フェノールに比べて収率が低下する傾向があるとされ、より強い塩基や相間移動触媒を要する場合がある（この点は教材・二次情報に基づく指摘であり、基質により異なる。要確認）。
適用範囲: 一級・二級アミン（アニリンなど芳香族アミンを含む）→アミド、フェノール→アリールエステル、が代表的。スルホニルクロリドを用いればスルホンアミドが、クロロギ酸エステルを用いればカルバマートが同様の二相塩基条件で得られる。求核性の高いアミンは、同一分子内にフェノール性OHが共存する場合でもN-アシル化が優先しやすい（下記「反応例」参照）。
| 手法 | 代表的条件 | 得られる結合 | 長所 | 短所・注意 | 使いどころ |
|---|---|---|---|---|---|
| ショッテン・バウマン反応 | R–COCl＋アミン/フェノール, NaOH aq., 水／有機二相, 氷冷〜室温 | アミド・（アリール）エステル | 速い・温和・安価な塩基・後処理容易 | 酸クロリドの調製要、加水分解競合、強塩基性水条件に弱い基質は不可 | 酸クロリドが使え、基質が塩基・水に安定なアミド／アリールエステル合成 |
| 無水条件でのアシル化（ピリジン／Et₃N・DMAP） | R–COCl（or 酸無水物）＋求核剤, 塩基, 無水有機溶媒 | アミド・エステル | 水に敏感な基質・生成物に適用可、DMADで加速 | 有機塩基の除去が必要、悪臭・毒性の塩基も | 水・強塩基に不安定な基質、立体障害の大きいアルコールのエステル化 |
| 縮合剤法（EDC・DCC・HATU等） | カルボン酸＋アミン/アルコール, 縮合剤, （DMAP） | アミド・エステル | 酸クロリドを経ずカルボン酸から直接、非常に温和、ペプチド向き | 縮合剤・添加剤が高価、副生尿素等の除去 | 酸クロリド化を避けたい敏感な基質、ペプチド・複雑分子 |
| フィッシャー・スペイア エステル化 | カルボン酸＋アルコール, 酸触媒, 加熱 | エステル | 試薬が安価 | 平衡反応で水の除去・過剰試薬要、酸に不安定な基質は不可 | 単純・安価なエステル合成 |
反応例
古典的な代表例（アミドの生成）
ベンゾイルクロリドとアニリンから、二相・塩基性水条件下でベンズアニリド（PhCONHPh）が得られる。
N–O選択性を示す例
p-アミノフェノールは、アミン（–NH₂）とフェノール（–OH）の二つの求核部位をもつが、より求核性の高いアミン窒素が優先的にアシル化される。アセチル化すればアセトアミノフェン（パラセタモール）骨格が得られる。
スルホンアミド合成
ベンゼンスルホニルクロリドのようなスルホニルクロリドも、同様の二相・塩基条件でアミンと反応してスルホンアミドを与える。
水系条件でのO-官能基化（Schotten–Baumann型）
フェノール類を、アミン塩基を用いずに水系二相条件でトリフル酸無水物と反応させ、対応するアリールトリフラートを実用的な収率で得る手法が報告されている[5]。
O-求核剤（ヒドロペルオキシド）のアシル化
相間移動触媒を用いる二相ショッテン・バウマン条件で、アルカリ性水相がヒドロペルオキシドを脱プロトンし、酸クロリドと反応させてペルオキシエステルを得る反応の速度論が詳細に研究されている[4]。O-求核剤に対する適用と、界面・PTC・撹拌が速度を支配することを示す例である。
実験手順
代表的プロトコル
アミン（求核剤）を有機溶媒（ジクロロメタンやジエチルエーテル）に溶かす（アミンをその塩酸塩から系中でNaOHにより遊離させてもよい）。ここに水酸化ナトリウム水溶液（約10%程度）を加えて二相とし、氷浴で冷却しながら、酸クロリド（多くは1.0〜1.25当量）を激しく撹拌しつつ少量ずつ（滴下）加える。発熱が収まったら室温で撹拌して反応を完結させ、TLC等で追跡する。完了後、有機相を分液し、希塩酸→飽和炭酸水素ナトリウム水溶液→食塩水で順次洗浄、乾燥・濃縮して、必要に応じて再結晶やクロマトグラフィーで精製する。
実験のコツ・テクニック
- 塩基は副生HClの中和が役割: 過剰のアミンを消費させる代わりに、安価な無機塩基（NaOH水溶液など）で副生HClを中和するのがこの反応の要点。これにより高価なアミンを節約でき、酸によるアミンの塩化・失活も防げる。
- 二相系はHClの移動で機能する: 生成したHClが有機相（例：DCM）から水相へ移動して中和されるため、有機相は中性付近に保たれ、酸クロリド・生成物が保護される。
- 激しい撹拌・界面積が重要: 酸クロリドは水に不溶で反応は界面で進むため、撹拌が不十分で二相が分離すると反応が停滞する。界面積が反応速度を支配するとの査読研究がある[4]。
- 氷冷・滴下で発熱制御: 酸クロリドの添加は発熱的なため、氷浴で冷却し、少量ずつ（滴下）加える手順が推奨されるという実施例がある。
- 相間移動触媒／界面活性剤で加速: 第四級アンモニウム塩などの相間移動触媒や界面活性剤で酸クロリドを微分散させると反応が速くなるとの報告がある。査読研究では第四級アンモニウムPTCで大幅な加速（長鎖アルキル鎖が有効）が示されている[4]
- 温度・界面積を上げると選択性が向上しうる: 目的のアシル化は温度・界面積の増大で加速する一方、加水分解は相対的に影響を受けにくく、結果として目的物への選択性が上がりうるとの速度論的報告がある[4]。
- アミンはHCl塩から系中で遊離できる: 揮発性・腐食性の遊離アミンを扱う代わりに、そのHCl塩を同じNaOHで系中で中和して遊離アミンを発生させる手法がある
- 脂肪族アルコールのエステル化は競合に注意: フェノールのエステル化は比較的うまくいくが、単純な脂肪族アルコールでは加水分解が競合しやすく、より強い塩基や相間移動触媒を要する場合がある。
参考文献
- Schotten, C. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1884, 17, 2544–2547. DOI: https://doi.org/10.1002/cber.188401702178 （基本文献）
- Baumann, E. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1886, 19, 3218–3222. DOI: https://doi.org/10.1002/cber.188601902348 （基本文献）
- Sonntag, N. O. V. “The Reactions of Aliphatic Acid Chlorides.” Chem. Rev. 1953, 52, 237–416. DOI: https://doi.org/10.1021/cr60162a001 （酸クロリドの反応に関する古典的総説）
- Magosso, M.; van den Berg, M.; van der Schaaf, J. “Kinetic Study and Modeling of the Schotten–Baumann Synthesis of Peroxyesters Using Phase-Transfer Catalysts in a Capillary Microreactor.” React. Chem. Eng. 2021, 6, 1574–1590. DOI: https://doi.org/10.1039/D1RE00141H （二相系の速度論・PTC・界面/温度効果）
- Frantz, D. E.; Weaver, D. G.; Carey, J. P.; Kress, M. H.; Dolling, U. H. “Practical Synthesis of Aryl Triflates under Aqueous Conditions.” Org. Lett. 2002, 4, 4717–4718. DOI: https://doi.org/10.1021/ol027154z （水系Schotten–Baumann型Ar-OTf合成）
関連反応
- 縮合剤 Condensation Reagent
- フィッシャー・スペイア エステル合成 Fischer-Speier Esterification
- アシル系保護基 Acyl Protective Group
- カルボン酸の保護 Protection of Carboxylic Acid
- 光延反応 Mitsunobu Reaction
関連書籍
Kürti, L.; Czakó, B. 「Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis: Background and Detailed Mechanisms」Elsevier Academic Press, 2005. ISBN: 978-0-12-429785-2
外部リンク
- Schotten–Baumann reaction – Wikipedia（英語） — 反応の定義・二相塩基条件・代表的応用（フルタミド合成など）の概説。
- Schotten-Baumann Reaction（organic-chemistry.org） — 名反応としての機構・条件・スコープのまとめ。
- 21.4 Chemistry of Acid Halides（OpenStax, Organic Chemistry） — 酸ハロゲン化物のアミド・エステル化と、塩基（NaOH等）でHClを中和するSchotten–Baumann条件の教科書的解説。
- Application Note 52: Amide Formation under Biphasic Schotten–Baumann Conditions（Vapourtec） — 二相系での混合・HCl移動の重要性を扱うフロー条件でのアミド化例。
- DEET合成手順（chemconnections.org） — m-トルオイルクロリドとジエチルアミンからDEETを合成する教育用手順。
