「プロリン(proline)」という化合物があります。
　タンパク質などを構成する α-アミノ酸20種類のうち、唯一ペプチド結合内に環状構造を持つアミノ酸（唯一のイミノ酸）で、下のようにごく単純な構造をしています。

　生物をちょっとでも学んだ方ならご存じであろう有名な化合物ですが、この単純極まりない分子が有機反応の不斉触媒として働く、と聞かされたらどうでしょうか？
　私自身初めて聞かされたとき（大学の学部生でした）、本当に驚き、そして感動した覚えがあります。「触媒」といったら、なんだか金属的でごてごてした塊で、よくわからないけど複雑そうなもの、といったイメージしか当時は持ってなかったというのもありますが、「こんなシンプルな分子ひとつが触媒である」という事実はかなりのインパクトでした。

実際、この驚くべき魅力的な作用は数多の有機化学者を虜にし、"プロリンを使った反応開発研究"、ひいては"有機分子不斉触媒反応"が現代有機合成化学において一つのブームになっています。

今回のトピックではこの「プロリン触媒」を取り上げてみたいと思います。

　 名大の野依良治先生が2001年のノーベル化学賞を受賞されたことでご存じの方も多いかと思われますが、触媒量(量論量以下)の不斉源を用いて大量の光学活性な化合物を得る方法論、いわゆる「触媒的不斉合成」は医薬品化学や精密有機合成領域で重要かつ大きな研究領域を占め、今なお世界中の研究者が競って研究を続けています。（当サイトのトピック"不斉合成"も併せてご参照下さい）


　有機合成で用いられる不斉触媒には、金属を活性中心とする不斉金属触媒が通常用いられてきました。高活性なものが多い一方、使う金属自体が高価・有毒・廃棄が困難であったり、触媒自体が水や酸素に不安定で扱いに気をつけなければならないなど、困った面も少なくありません。何とかしてこの欠点を解消しようと、世界中の研究者が取り組んでいます。

　近年は、有機分子不斉触媒(asymmetric organocatalyst)が注目を浴びています。その名のとおり金属を使わず、有機分子そのものを不斉触媒として用いることで、上記の問題点をクリアしようとするのが狙いです。有機分子触媒は一般に、扱いや構造のチューニングが簡単・安定・安価・環境に優しいなどのメリットがあるとされています。これまでに開発されている代表的な人工触媒を図１に示します。

　プロリンはもっとも簡単な構造をしている有機分子不斉触媒です。図1の人工触媒と違ってアミノ酸なので天然に膨大に存在し、（天然型は）ものすごく安価です。安価なわりに比較的良い触媒性能を示すことが分かっており、プロリンを使った反応がもし実用化できれば有用性は測り知れないわけです。

  1971年にプロリンを分子不斉触媒として用いた反応例が初めて報告されました^[1]。Wieland-Miescher Ketoneなど、合成中間体として有用なビシクロ化合物が光学活性体で合成できる優れた方法です（図2）。しかしこの報告以来、どういうわけか長くプロリンは不斉触媒として用いられませんでした。

　しばらく光のあたらない時期が続いた後、2000年、List, Barbasらによりプロリンを用いた分子間直接的不斉アルドール反応がアメリカ化学会誌(JACS)に報告されました^[2]。この反応ではまずプロリンとケトンが反応して活性エナミン中間体を形成し、続いてアルデヒドと反応、最後に加水分解を受けることでアルドール体が生成するとされています（図3）。

　本報告は分子間反応でもプロリンが不斉触媒として有効に働く、ということを示した初めての例であり、これ以降、有機分子不斉触媒研究のブームに火がつき世界中で活発に研究が行われ始めました。

　
　 上記のList,Barbasらによる報告以降、プロリンを触媒とする様々な反応が開発されました。その中には、不斉金属触媒ではいまだ達成されていない優れた反応も少なからず見受けられ、有機分子不斉触媒ならではの可能性が伺えます。以下代表的な報告例を紹介します。

>> 3成分Mannich反応 (List^[3a])

　アルドール反応とほぼ同様の反応機構で進行するとされるMannich反応においてもプロリン不斉触媒は有効に働くことが示されています。通常はアクセプターであるイミンを別途調製しておくことが多いのですが、本反応ではケトン・アルデヒド・アミンを混ぜて系内でイミンを生成させ反応させることができます。
　 いくつかの基質では収率に難がありますが、低温・高圧条件下で反応を行える氷化高圧法により、収率・選択性ともに改善できることが後に林らによって報告^[3b]されています。

>> アミノ化(List^[4a] , Jorgensen^[4b])、オキシアミノ化(Zhong^[5a], MacMillan^[5b], Córdova^[5c], 林^[5d])

　本反応は向山法のようにシリルエノラートを経由せず、2種のアルデヒドの間で不斉交差アルドール反応を進行させるものです。一般にアルデヒドの直接的不斉交差アルドール反応は、ホモ二量体や多量体がどうしても副生するため、効率よく進行させるのはきわめて難しい反応であるとされ、金属触媒によっては現在でも達成されていない反応の一つです。MaｃMillanらは片方のアルデヒドをSlow Additionすることでホモ二量化を抑え、詳細な条件最適化により高い収率及び選択性を実現しています。
　アルデヒドを有する生成物は還元・酸化を経ず直接変換を行えるため、本反応は非常に効率的な合成手法となる可能性を秘めています。

プロリン触媒反応の有機合成への応用として面白い例をひとつ紹介しておきます。それは、アミノ酸であるプロリンが触媒となり糖を合成する、というものです。

糖鎖は細胞認識や免疫応答シグナル伝達の担い手として、生体内ではきわめて重要な役割を果たしているユニットです。糖それ自体、自然界に膨大に存在する化合物なので、研究もしやすいと考えてしまいがちですが、DNA、RNA（核酸）やタンパク質（アミノ酸）などと比して、その働きが明らかになってきたのは比較的最近だったりします。

というのも、糖鎖は構造の複雑さゆえ、生体内でどこがどのように利いているかを調べるのがきわめて難しいのです。詳細に調べるには、膨大な種類の糖鎖を準備して網羅的に比較検討を行う必要があるわけです。 しかしながら単純な形をしているアミノ酸や、PCRで簡単に増やせる核酸と違って、糖鎖は欲しい物がすぐ手に入るというシロモノではありません。糖鎖合成化学は、保護・脱保護の有機化学といえるほどであり、自由自在かつ大量に短工程で合成することは難しいとされています。そもそも天然非天然に関係なく、単糖を立体選択的に光学活性体として作ること自体それほど簡単ではありません。
つまり、詳細な研究をしたいと思っても必要な人工糖鎖がなかなか用意できない。このことが糖鎖の機序解明を遅らせている一因なのです。

見方を変えれば糖鎖は研究ツール・研究対象として非常に有望な化合物であるともいえ、この点に目をつけ糖鎖合成法を研究している研究室も世界中にあります。

六炭糖を立体選択的に効率よく合成するための方法論は実はそれほど多くありません。例えば有名なものにBarry Sharpless教授による不斉酸化反応を用いる合成法があります^[8a]。彼らの方法では考えうるすべての絶対・相対配置の六炭糖を合成できますが、欲しい六炭糖を得るまでにわりと長めのステップが要ります。

MacMillanのグループは2004年後半、Science誌にプロリンを不斉触媒として用いた六炭糖類の新規化学合成法を報告しています^[8b]。

先述のアルデヒドの交差アルドール反応を応用し、まず原料の保護オキシアルデヒドを二量化させ、続いて立体選択的向山アルドール反応を行い、高エナンチオ選択的・ジアステレオ選択的に六炭糖を合成しています。ステップ数はわずか2ステップ（！）であり、報告されている中では最短のルートを実現しています。生成物は適度に保護され扱いやすく、窒素・硫黄の導入や¹³C標識も容易で、応用性の高い優れた方法といえます。

近年有機合成化学の分野で一大ブームとなっている有機分子触媒、特にプロリンを取り上げてみました。今回取り上げた例はプロリンそのものを使うものばかりでしたが、勿論それ以外にも、修飾・変換を施したプロリン誘導体、図1に示した人工有機触媒など、様々な反応の優れた触媒として働く触媒が見つかっています。もっと勉強してみたい、という方は参考文献：最近の総説を参照していただければと思います。

（2005.02.15 cosine）

[1] a) Eder, U. et al. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1971, 10, 496.
　　b) Hajos, Z. G. et al. J Org. Chem., 1974, 39, 1615.
[2] a) List, B.; Lerner, R. A.; Barbas III, C F. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395.
　　b) Notz, W.; List, B. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7386.
　　c) List, B.; Pojarliev, P.; Castello, C. Org. Lett. 2001, 3, 573.
[3] a) List, B. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9336.
　　b) Hayashi, Y. et al. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11208.
[4] a) List, B. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5656.
　　b) Jorgensen, K. et al. Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 1790.
[5] a) Zhong, G. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 4247.
　　b) MacMillan, D. W. G. et al. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10808.
　　c) Córdova, A. et al. Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 1109.
　　d) Hayashi, Y. et al. Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 1112.
[6] a) Blackmond, D. G. et al. Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 3317.
　　b) Blackmond, D. G. et al. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 11770.
　　c) Blackmond, D. G. et al. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 16321.
[7] MacMillan, D. W. C. et al.J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6798.
[8] a) Sharpless, K. B. et al.Science 1983, 220, 949.
　　b) MacMillan, D. W. C. et al.Science 2004, 305, 1752.

最近の総説：
Acc. Chem. Res. 2004, 37, 487- "Asymmetric Organocatalysis" (special edition)

・ Metal-Free Organic Catalysts in Asymmetric Synthesis

　不斉合成は有機合成化学者の挑戦です。そのため多くの不斉合成を行うキラルな有機金属触媒が開発されてきましたが、有機金属触媒は、特に生物医学分析では歓迎されません。例えば、非常に微量でも細胞毒性を有するスズ化合物や化合物にかんでしまうパラジウム触媒などです。そのため、近年金属を使わない有機物のみでできた触媒、すなわち有機触媒の研究が盛んに行われています。この本はその有機触媒を多数紹介しています。

〜プロリン不斉触媒反応の研究を行っている著名な研究室〜
＜反応開発＞

海外
David.W.C. MacMillan Group(CalTech)
Benjamin List Group(Max-Planck Institute)
Carlos.F.Barbas III(Scripps Institute)

日本

東京理科大学工学部工業化学科林研究室

京都大学理学部化学専攻 有機合成化学教室（有機触媒）

＜理論解析＞
K.N.Houk(UCLA)

MacMillan's organocatalyst(sigma-aldrich)
Glycoforum