[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

新規抗生物質となるか。Pleuromutilinsの収束的短工程合成

モジュール式に組み立てることでpleuromutilin類の短工程合成が達成された。様々な類縁体の網羅的合成も可能なため、新規抗生物質探索の加速が期待できる。

Pleuromutilins

近年深刻化している薬剤耐性菌への対策の一つとして、新たな作用機序をもつ抗生物質の創出が求められている。

Pleurotus類の菌から単離されたジテルペン、(+)-pleuromutilin(1)はリボソームのpeptidyl transferase centerに作用する珍しい機構で抗生作用を示すため、「最後の砦」となりうる新規抗生物質のリード化合物として注目されている(図1A)。

実際にC14位修飾体(2: retapamulin)は臨床試験段階(第三層)にある[1]。C14位修飾体がグラム陽性菌(GPP)への抗生物質となりうるのに加えて、12-epi-pleuromutilins(3)のC12位側鎖の誘導体がグラム陰性菌(GNP)に対する阻害活性をもつことが最近わかった。C14位類縁体や31からの半合成により合成できるが、それ以外の多様な類縁体の合成を指向すると半合成では限界がある。そのため、様々な類縁体の合成を可能にする効率的かつ柔軟な合成戦略の登場が期待されている。

八つの不斉炭素を含む複雑な炭素骨格から1の全合成は容易ではなく、単離から60年以上経つ今でも全合成はGibbons(1982年)、Boeckman(1989年)、Procter(2014年)の3例のみである[2]。図1BにBoeckmanとProctorらの骨格形成反応を示したが、いずれの報告も直線的合成戦略に則って三環性骨格を構築し、その後20工程ほどを経て1の全合成を達成している(総27–34工程)。

今回Yale大学のHerzon教授は合成終盤で二つのユニットを連結する収束的手法により1を不斉合成した(図1C)。既存法と比べ短工程である上、3をはじめとする種々の類縁体の合成もできる。

図1. Pleuromutilin類と過去の合成例

“A modular and enantioselective synthesis of the pleuromutilin antibiotics”

Murphy, S. K.; Zeng, M.; Herzon, S. B. Science 2017, 356, 956.

DOI: 10.1126/science.aan0003

論文著者の紹介

研究者:Seth B. Herzon (研究グループHP)

研究者の経歴:
1998–2002 BSc, Temple University (Prof. Grant R. Krow)
2002–2006 PhD, Harvard University (Prof. Andrew G. Myers)
2006–2008 Posdoc, University of Illinois, Urbana-Champaign (Prof. John F. Hartwig)
2008–2012 Assistant Prof, Yale Chemistry
2012–2013 Associate Prof, Yale Chemistry
2013–present Prof, Yale Chemistry
研究内容:天然物合成、ケミカルバイオロジー、反応開発

論文の概要

各ユニットをつなぐ二つのC–C結合を如何に形成するかが本合成におけるハイライトとなる。

種々検討の結果、彼らは45のフラグメントを適用するに至った。各ユニットの詳細な合成はここでは割愛する。まず、5のリチオ化体の4に対する付加反応、続く酸処理によりジケトン7を合成した。はじめ、4ではなくエステルなどの非環状の求電子基をもつ基質を用いて検討したが、目的の反応はほとんど進行しなかった。環状N-Bocエンイミドの高い求電子性が本反応の進行には必須であると述べられている。

この後数工程を経てアルキンアルデヒド8へと導いた後、二つ目の結合形成を行った。アルキンとアルデヒドとの還元的環化反応は知られているものの、中員環形成に適用した例はなかった。検討の結果、Montogomeryらの報告したNi/IPr触媒によるexo選択的環化条件を用いることで良好な収率とジアステレオ選択性で8員環9の合成に成功した[3]

9を共通中間体として、ジケトンのジアステレオ選択的還元と有機亜鉛試薬による転位反応を駆使して種々の類縁体の合成を達成した。具体的には9に対してLiEt3BHを用いて速度論的に有利な10を合成し、そこから(+)-11,12-di-epi-mutilin(12)を得た。一方、9の二つのケトンを金属ナトリウムで一挙に還元し、(+)-12-epi-mutilin(13)を良い収率、中程度の選択性で得ている。さらに、13からは1および3が、中間体11からはC11, C12位のジエピマー体14が合成できることを実証した。

図2. Herzonらのpleuromutilin類の合成

参考文献

  1. Thirring, K.; Heilmayer, W.; Riedl, R.; Kollmann, H.; IVEZIC-SCHOENFELD, Z.; WICHA, W.; Paukner, S.; Strickmann, D. U.S. Patent WO2015110481A1
  2. (a) Gibbons, E. G. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1767. DOI: 10.1021/ja00370a067 (b) Boeckman, R. K.; Springer, D. M.; Alessi, T. R. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 8284. DOI: 10.1021/ja00203a043 (c) Fazakerley, N. J.; Helm, M. D.; Procter, D. J. Chem. Eur. J. 2013, 19, 6718. DOI: 10.1002/chem.201300968
  3. Wang, H.; Negretti, S.; Knauff, A. R.; Montgomery J. Lett. 2015, 17, 1493. DOI: 10.1021/acs.orglett.5b00381
The following two tabs change content below.
山口 研究室
早稲田大学山口研究室の抄録会からピックアップした研究紹介記事。

関連記事

  1. ホイスラー合金を用いる新規触媒の発見と特性調節
  2. 軽量・透明・断熱!エアロゲル(aerogel)を身近に
  3. 触媒量の金属錯体でリビング開環メタセシス重合を操る
  4. Post-Itのはなし ~吸盤ではない 2~
  5. ボタン一つで化合物を自動合成できる機械
  6. t-ブチルリチウムの発火事故で学生が死亡
  7. 論文引用ランキングから見る、化学界の世界的潮流
  8. MOF 結晶表面の敏感な応答をリアルタイム観察

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. バイエル薬品、アスピリンをモチーフにしたTシャツをユニクロで発売
  2. ハネシアン・ヒュラー反応 Hanessian-Hullar Reaction
  3. 米国版・歯痛の応急薬
  4. 小さなケイ素酸化物を得る方法
  5. 低分子ゲル化剤の分子設計、合成法と応用技術【終了】
  6. 製薬特許売買市場、ネットに創設へ…大商とUFJ信託
  7. 燃えないカーテン
  8. 野依さん講演を高速無線LAN中継、神鋼が実験
  9. マンガン触媒による飽和炭化水素の直接アジド化
  10. 有機アジド(4)ー芳香族アジド化合物の合成

関連商品

注目情報

注目情報

最新記事

単一分子の電界発光の機構を解明

第194回のスポットライトリサーチは、理化学研究所Kim表面界面科学研究室で研究員を務められていた、…

アメリカで Ph.D. を取る -Visiting Weekend 参加報告 (後編)-

前回に引き続き、アメリカの大学院の受験の合格者を対象にした学校説明会の参加報告です。今回はUC Be…

香りの化学4

前回香りの化学3では香料業界のことについてお話ししましたが、今回は香料業界の今後についてのお話です。…

積水化学工業、屋外の使用に特化した養生テープ販売 実証実験で耐熱・対候性を訴求

積水化学工業機能テープ事業部は、道路舗装用など屋外での使用に特化した養生テープ「フィットライトテープ…

【チャンスは春だけ】フランスの博士課程に応募しよう!【給与付き】

皆さまこんにちは。以前ケムステにてフランスでの研究生活を紹介させて頂いた者です。さてそのフラ…

スケールアップで失敗しないために

化学を長年やっている助教や博士課程の学生にとっては当たり前のことでも、学部生や修士の学生がやってみる…

Chem-Station Twitter

PAGE TOP