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化学者のつぶやき

新規抗生物質となるか。Pleuromutilinsの収束的短工程合成

モジュール式に組み立てることでpleuromutilin類の短工程合成が達成された。様々な類縁体の網羅的合成も可能なため、新規抗生物質探索の加速が期待できる。

Pleuromutilins

近年深刻化している薬剤耐性菌への対策の一つとして、新たな作用機序をもつ抗生物質の創出が求められている。

Pleurotus類の菌から単離されたジテルペン、(+)-pleuromutilin(1)はリボソームのpeptidyl transferase centerに作用する珍しい機構で抗生作用を示すため、「最後の砦」となりうる新規抗生物質のリード化合物として注目されている(図1A)。

実際にC14位修飾体(2: retapamulin)は臨床試験段階(第三層)にある[1]。C14位修飾体がグラム陽性菌(GPP)への抗生物質となりうるのに加えて、12-epi-pleuromutilins(3)のC12位側鎖の誘導体がグラム陰性菌(GNP)に対する阻害活性をもつことが最近わかった。C14位類縁体や31からの半合成により合成できるが、それ以外の多様な類縁体の合成を指向すると半合成では限界がある。そのため、様々な類縁体の合成を可能にする効率的かつ柔軟な合成戦略の登場が期待されている。

八つの不斉炭素を含む複雑な炭素骨格から1の全合成は容易ではなく、単離から60年以上経つ今でも全合成はGibbons(1982年)、Boeckman(1989年)、Procter(2014年)の3例のみである[2]。図1BにBoeckmanとProctorらの骨格形成反応を示したが、いずれの報告も直線的合成戦略に則って三環性骨格を構築し、その後20工程ほどを経て1の全合成を達成している(総27–34工程)。

今回Yale大学のHerzon教授は合成終盤で二つのユニットを連結する収束的手法により1を不斉合成した(図1C)。既存法と比べ短工程である上、3をはじめとする種々の類縁体の合成もできる。

図1. Pleuromutilin類と過去の合成例

“A modular and enantioselective synthesis of the pleuromutilin antibiotics”

Murphy, S. K.; Zeng, M.; Herzon, S. B. Science 2017, 356, 956.

DOI: 10.1126/science.aan0003

論文著者の紹介

研究者:Seth B. Herzon (研究グループHP)

研究者の経歴:
1998–2002 BSc, Temple University (Prof. Grant R. Krow)
2002–2006 PhD, Harvard University (Prof. Andrew G. Myers)
2006–2008 Posdoc, University of Illinois, Urbana-Champaign (Prof. John F. Hartwig)
2008–2012 Assistant Prof, Yale Chemistry
2012–2013 Associate Prof, Yale Chemistry
2013–present Prof, Yale Chemistry
研究内容:天然物合成、ケミカルバイオロジー、反応開発

論文の概要

各ユニットをつなぐ二つのC–C結合を如何に形成するかが本合成におけるハイライトとなる。

種々検討の結果、彼らは45のフラグメントを適用するに至った。各ユニットの詳細な合成はここでは割愛する。まず、5のリチオ化体の4に対する付加反応、続く酸処理によりジケトン7を合成した。はじめ、4ではなくエステルなどの非環状の求電子基をもつ基質を用いて検討したが、目的の反応はほとんど進行しなかった。環状N-Bocエンイミドの高い求電子性が本反応の進行には必須であると述べられている。

この後数工程を経てアルキンアルデヒド8へと導いた後、二つ目の結合形成を行った。アルキンとアルデヒドとの還元的環化反応は知られているものの、中員環形成に適用した例はなかった。検討の結果、Montogomeryらの報告したNi/IPr触媒によるexo選択的環化条件を用いることで良好な収率とジアステレオ選択性で8員環9の合成に成功した[3]

9を共通中間体として、ジケトンのジアステレオ選択的還元と有機亜鉛試薬による転位反応を駆使して種々の類縁体の合成を達成した。具体的には9に対してLiEt3BHを用いて速度論的に有利な10を合成し、そこから(+)-11,12-di-epi-mutilin(12)を得た。一方、9の二つのケトンを金属ナトリウムで一挙に還元し、(+)-12-epi-mutilin(13)を良い収率、中程度の選択性で得ている。さらに、13からは1および3が、中間体11からはC11, C12位のジエピマー体14が合成できることを実証した。

図2. Herzonらのpleuromutilin類の合成

参考文献

  1. Thirring, K.; Heilmayer, W.; Riedl, R.; Kollmann, H.; IVEZIC-SCHOENFELD, Z.; WICHA, W.; Paukner, S.; Strickmann, D. U.S. Patent WO2015110481A1
  2. (a) Gibbons, E. G. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1767. DOI: 10.1021/ja00370a067 (b) Boeckman, R. K.; Springer, D. M.; Alessi, T. R. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 8284. DOI: 10.1021/ja00203a043 (c) Fazakerley, N. J.; Helm, M. D.; Procter, D. J. Chem. Eur. J. 2013, 19, 6718. DOI: 10.1002/chem.201300968
  3. Wang, H.; Negretti, S.; Knauff, A. R.; Montgomery J. Lett. 2015, 17, 1493. DOI: 10.1021/acs.orglett.5b00381
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山口 研究室
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