⏱ 30秒サマリー

• 何をする反応か — ケトンから発生させたエノラート（またはエナミン）をビニルケトンに Michael 付加させ、続く分子内アルドール縮合・脱水までを一気に行う反応。
• 何ができるか — もとのケトンに 6 員環が縮環した 2-シクロヘキセノン（エノン）骨格。デカロン類やステロイドの AB 環がその代表。
• いつ使うか — 多環式テルペノイド・ステロイド骨格を短工程で組み上げたいとき。1 工程で C–C 結合 2 本と、次の変換に使えるエノン官能基が同時に手に入る。

概要

ロビンソン環形成反応（Robinson Annulation）は、英国の有機化学者 Robert Robinson（1886–1975）に由来する人名反応である。Robinson は 1935 年に W. S. Rapson との共著で「置換シクロヘキセノンの新しい一般合成法」としてこの変換を報告し^[1]、1937 年の du Feu・McQuillin との共著論文でオクタロン類・ケトテトラヒドロヒドリンデン類の簡便合成として一般化した^[2]。なお Robinson のノーベル化学賞受賞は 1947 年『植物由来生理活性物質、特にアルカロイドの研究に対して』であり、原報の 1935 年とは別である。

反応の実体は、分子間 Michael 付加 → 分子内アルドール縮合という二段階を連続して行い、既存のケトンに新たな 6 員環を縮環させるというものである。1 段階で C–C 結合を 2 本つくり、しかも生成物にエノンという次の変換に使える官能基が残るため、ステロイド・テルペノイドをはじめとする多環式天然物合成の定番手法として現在も使われている^{[4][6][8][10]}。

Michael アクセプターとしてメチルビニルケトン（MVK）などのビニルケトンを用いる必要があり、塩基によるビニルケトンのアニオン重合が主たる副反応となる。この弱点を回避するために、MVK 等価体（Wichterle 試薬、Mannich 塩基、α-シリルビニルケトンなど）を用いる多数の変法が開発されてきた^{[28][32][34][35]}。

2-メチルシクロヘキサン-1,3-ジオンから得られる結晶性の環化体 Wieland–Miescher ケトン^[3]は、ステロイド・テルペノイド系天然物合成の出発原料として特に重宝される。この化合物は、あらかじめ調製した Michael 付加体（トリケトン）を (S)-プロリンなどの有機分子触媒で分子内不斉アルドール環化することで光学活性体として大量に得られる（Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert 反応）^{[30][33][57][58]}。

反応機構

全体像

(1) エノラート（またはエナミン）の生成 — 塩基によりドナーケトンの α 位が脱プロトン化される。

(2) Michael 付加（共役付加） — 生成したエノラートがビニルケトンに 1,4-付加し、1,5-ジケトンを与える。

(3) 第 2 のエノラート生成 → 分子内アルドール付加 — 1,5-ジケトンの一方のカルボニル α 位が脱プロトン化され、もう一方のカルボニルを分子内で攻撃して 6 員環の β-ヒドロキシケトン（ケトール） を与える。

(4) 脱水（E1cb） — ケトールが脱水し、共役した 2-シクロヘキセノンを与える。この段階が不可逆的な駆動力となる。

各段階の可逆性と律速段階

古い教科書的記述では「アルドール環化の C–C 結合形成が律速」と説明されることが多いが、近年の研究はこれを修正している。

• Michael 付加は可逆である。 Robinson 環化の Michael 付加体そのもの（1,5-ジカルボニル化合物）が塩基性条件下で retro-Michael 反応を起こすことが、有機触媒的速度論分割の研究で実証されている。この報告では、希薄条件（0.014 M）では retro-Michael が優先し、高濃度（0.17 M）では正逆両方向が回ってラセミ化が進むこと、温度上昇が両方向を加速することが示されている^[27]。
• アルドール付加も可逆で、律速は最終段階の脱水（E1cb）と考えられる。 塩基触媒アルドール縮合の全機構を速度論的同位体効果によって解析した研究では、5 段階（エノール化 → C–C 結合形成 → プロトン移動 → 第 2 のエノール化 → 水酸化物イオンの脱離）のうち律速段階は最終段階の C=C 結合形成（脱水）であり、ケトール中間体は 7:1 の比で出発物側へ戻ることが示された^[24]。なお、この研究の対象系はカルコン合成（分子間）であってRobinson 環化そのものではないため、Robinson 環化への外挿であることには留意。

位置選択性

非対称ケトンをドナーに用いる場合、どちらの α 位で Michael 付加が起こるかが問題になる。

• 塩基存在下・加熱条件では、熱力学支配のエノラート（より置換基の多い側）から反応が進行する。
• 1,3-ジケトンや β-ケトエステルを用いると、2 つのカルボニルに挟まれた炭素の脱プロトン化が圧倒的に優先するため、位置選択性の問題が事実上解消する。Wieland–Miescher ケトン合成が 2-メチルシクロヘキサン-1,3-ジオンを使う理由の一つがこれである。
• エナミン法を用いると、上記とは異なる位置異性体を選択的に得られる^[29]。2-置換シクロヘキサノンのエナミンでは、アリル位ひずみ（A^1,3 ひずみ）により置換基の少ない側のエナミンが熱力学的に有利になるためと説明される。あわせて、エナミン法は中性条件で進むため塩基による MVK の重合を原理的に回避できるという実務上の利点も大きい^[54]。
• 速度論的エノラートをシリルエノールエーテルとして単離してから使う変法も報告されている^[36]。

分子内アルドール環化の立体化学（cis/trans 縮環）

分子内アルドール段階で生じるケトールの縮環様式は、条件と基質置換基に強く依存する。系統的に検討した研究によれば、プロトン性条件下では置換基 R = H または CN の場合により安定な trans-縮環ケトールが優先し、R = Me の場合はアキシアル攻撃により cis-縮環体が選択的に得られる。また非プロトン性条件（触媒量の LDA/THF, 0 °C）では cis 体と trans 体が平衡化する^[15]。

Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert 反応の機構論争

プロリン触媒による不斉分子内アルドール環化の機構は、有機分子触媒の歴史を象徴する論争を経て理解が更新されてきた。

さらに近年、律速段階の理解も更新されている。

• ¹³C 速度論的同位体効果と計算の組み合わせにより、C–C 結合形成は律速段階ではないこと（律速はカルビノールアミン形成またはイミニウム形成のいずれかで、両者の区別はつかなかったこと）が示された^[22]。
• 全経路の DFT 計算により、ケトールの脱水は E1cB 機構で進行し、エナミン形成と脱水が律速段階であること、および反応中に生じる水分子がプロトンシャトルとして機能して障壁を大きく下げることが報告されている^[26]。

一方で、この描像に対する異論も残っている。Seebach・Eschenmoser らは、オキサゾリジノン中間体が単なる「寄生的な行き止まり」ではなく生産的・生成物決定的な中間体である可能性を提起しており^[21]、機構の細部については現在も議論が続いている。

特徴・適用範囲・類似反応との比較

強み

 1 工程で C–C 結合を 2 本形成して 6 員環を縮環させられ、しかも生成物に 2-シクロヘキセノンという次工程（共役付加・還元・アルキル化）に直結できる官能基が残る。出発物であるケトン、ビニルケトンは安価で入手容易。1,3-ジケトンをドナーに使えば位置選択性の問題が実質的に解消し、さらに酸触媒（酢酸など）だけで Michael 付加が回るため塩基によるビニルケトン重合も根本的に回避できる^[57]。スケール適性も高く、Wieland–Miescher ケトンは 100 g 級の手順があり^[57]、有機触媒法でも 15 g スケールで 84–85%・96–97% ee が報告されている^[58]。

弱み・注意点

塩基性条件下でのビニルケトンのアニオン重合が主副反応となる。加えて、二重付加、生成物エノンを起点とするオリゴマー化、非対称ケトンでの位置異性体、立体障害の大きい基質での低収率、脱水段階が進まないケースなど、実務上の落とし穴が多い。連続する不斉中心を厳密に制御したい場合はディールス・アルダー反応、5 員環エノンを作りたい場合はナザロフ環化を検討したほうがよい。

反応例

位置選択性の制御

塩基存在下で加熱する条件では、熱力学支配のエノラートから反応が進行する。一方、エナミンを用いることでその位置異性体を合成できる^[29]。

α-シリルビニルケトンによる改良

Michael アクセプターの α 位にシリル基を導入すると、生じるカルボアニオンが安定化されるとともにビニルケトンの重合が抑制され、収率よく Robinson 環化を行える^[32][34]。同系統の位置特異的アヌレーションはステロイド全合成にも応用された^[35]。

有機分子触媒による置換シクロヘキセノンの不斉合成

Hayashi-Jorgensen触媒を用いた不斉共役付加ののち、トルエン中 p-TsOH触媒で環化・脱水させると、光学活性な 2,5-二置換シクロヘキセノンがワンポットで得られる^[42]。

Wichterle 変法

重合しやすい MVK の代わりに 1,3-ジクロロ-cis-2-ブテンでアルキル化し、生じたビニルクロリドを酸加水分解してケトンに変換したのち、分子内アルドール環化を行う^[28]。ビニルクロリドの加水分解条件は Kobayashi・Matsumoto および Yoshioka らによって改良されている^[28b][28c]。

Wieland–Miescher ケトン／Hajos–Parrish ケトンの不斉合成^[30][33]

詳細は別項を参照。

天然物・医薬品合成における鍵段階としての利用

Robinson 環化およびその不斉版・分子内版は、以下の複雑分子合成において鍵段階として使われている。

また、Wieland–Miescher ケトンを起点とする天然物合成は膨大な数にのぼり、総説にまとめられている^[11][6]。

実験手順

標準的な実施例：(S)-Wieland–Miescher ケトンの合成^[58]

第 1 段階（Michael 付加）：2-メチルシクロヘキサン-1,3-ジオン（80 mmol）に、トリエチルアミン 1 mol% とメチルビニルケトン 1.16 当量を加え、無溶媒・室温で 8 時間撹拌する。不活性雰囲気や無水条件は不要。反応開始から約 15 分で内容物が濃厚なペースト状になるため、撹拌速度を 700 → 500 → 300 rpm と段階的に落とす。発熱は開始 1 時間後に内温 26 °C 程度まで（80 mmol スケールの場合）。固体の原料がすべて溶解した時点が反応の完結の目安（生成物のオイルに原料固体が難溶なため）。収率 96–99%。

なお、原料の 2-メチルシクロヘキサン-1,3-ジオンに不純物があると本段階と次段階の双方に悪影響が出る。水/エタノールから再結晶した原料を用いると、反応時間が 8–12 時間から 4–6 時間に短縮する。

第 2 段階（不斉分子内アルドール環化）：得られたトリケトン（15.0 g、76.5 mmol）に、N-トシル-(Sa)-BINAM-L-プロリンアミド触媒 1 mol% と安息香酸 2.5 mol% を加え、無溶媒・22 °C で 5 日間撹拌する。反応追跡には TLC は使えない（原料と生成物の Rf がほぼ同じ）ため、¹H NMR の C-8a メチルシグナルで追跡する。

後処理・精製：活性炭（Norit SA3, 100 mesh）で脱色したのち、MTBE を加えて 45 °C に加温し、1 時間かけて室温まで冷却してから −15 °C で 12 時間静置すると、大きな赤褐色の結晶が得られる。フラッシュクロマトグラフィーは不要。収率 84–85%、96–97% ee。

プロリン法による大量調製（100 g スケール）^[57]

第 1 段階（Michael 付加）：2-メチルシクロヘキサン-1,3-ジオン 126.1 g（1 mol）を蒸留水 300 mL に懸濁し、酢酸 3 mL とヒドロキノン 1.1 g を加える。アルゴン下、蒸留した MVK 142 g（2 mol）を加え、72–75 °C で 1 時間加熱する。粗トリケトン 210.8 g をそのまま次工程へ用いる。

第 2 段階（不斉環化）：粗トリケトンに、乳鉢で微粉砕した (S)-プロリン 5.75 g（0.05 mol、約 5 mol%）と無水 DMSO 1 L を加え、アルゴン下・室温（約 25 °C）で 120 時間撹拌する。DMSO はモレキュラーシーブス 4A で乾燥したものを用いる。

後処理・精製：溶媒の留去は内温 70 °C 以下を厳守する。シリカゲルカラム（1.5 kg、9 cm × 60 cm、ヘキサン/酢酸エチル 5:1 → 3:2）で精製してオレンジ色の油 154.2 g を得る。これをエーテル 535 mL に溶かし、純粋な (S) 体の種晶を数個加えて −20 °C に 18 時間静置すると第 1 晶 85.9 g（mp 49–50 °C）が得られる。第 2 晶はラセミ体の種晶で播種して 15.3 g を得る。合計 101.2 g（通算収率 56.8%）。

補足：Hajos–Parrish ケトン合成での温度管理^[56]

Hajos–Parrish ケトンの合成では、温度制御が ee を支配する。ジャケット付きフラスコに 15–16 °C の水を循環させて制御する。プロリンは用時に乳鉢で微粉砕し、プロリン自体の光学純度も確認する。反応時間はロット間でばらつくが、通常 48–72 時間。2.0 mol スケールまで収率・純度の低下なくスケールアップできる。生成物はやや不安定で、遮光瓶・窒素下・3 °C での保存が推奨される。

実験のコツ・テクニック

• MVK の催涙性: 換気の良いドラフト内で実施すること^[57]。
• MVK の蒸留はグレード次第: テクニカルグレードや古い瓶は「用時に約 1% w/v のハイドロキノンを入れた受器へ分留（bp 33–36 °C / 120 mmHg）」するよう指示されている一方、2011 年の手順では「>99% グレードを購入品のまま使用」「不活性雰囲気も無水条件も不要」とされている^[57][58]。蒸留する場合は必ず減圧下で行う（常圧沸点付近まで加熱すると重合暴走の危険がある）。
• 安定剤は除去しない: Organic Syntheses の手順では、ハイドロキノンをあえて添加している（基質 1 mol あたり1.1 g）^[57]。
• MVK の保管・安全: 熱・光により自然重合し、容器内での重合が容器の破裂を招きうる。強塩基・強酸化剤とは不適合とされ、保存は冷蔵〜冷凍・遮光が推奨される。。
• 塩基・溶媒の選択（重合抑制）: 塩基を極力弱く・極少量にし、無溶媒・室温で行うのが最も再現性が高い^[58]。
• 1,3-ジケトンなら酸触媒で回る: 1,3-ジケトン基質は pKa が低いため酢酸だけで Michael 付加が進行し、塩基による MVK のアニオン重合を根本的に回避できる^[57]。
• エナミン法は中性条件: エナミン法は触媒を必要としない中性条件で進むため、重合を回避できる^[54]。
• MVK 等価体を使う: Wichterle 試薬（1,3-ジクロロ-cis-2-ブテン）^[28]、α-シリルビニルケトン^[32][34]、Mannich 塩基（4-(ジエチルアミノ)ブタン-2-オンとその四級塩）^[2]、有機スズトリフラート触媒法^[37]など。有機スズトリフラート法は重合と二重アルキル化の双方を抑制する^[37]。
• アミン添加時の発熱: ピロリジンなどのアミン触媒を加えるときは急激に発熱するため冷却が必要^[54]。
• 二段階で行う: Michael 付加体をいったん単離してから環化する二段階法が実務上の標準である。ワンポット化は生成物エノンとの副反応を招きやすい。実際、ワンポット不斉法（49%、76% ee）^[39]に対し、二段階の有機触媒法は 84–85%・96–97% ee と大きく上回る^[58]。
• 脱水が進まないとき: 加熱・酸の追加が定石^[56]。溶媒を DMF から DMSO に変えると脱水まで進む。
• 平衡を意識する: Michael 付加も分子内アルドールも可逆であるため、濃度・温度・塩基の強さが「どこで平衡が止まるか」を決める。retro-Michael による光学純度の低下が起こりうることも報告されている^[27]。
• 酸処理でのラセミ化に注意: 環化体を酸性条件で誘導体化する際、レトロアルドール／アルドールを経由してラセミ化が進む場合がある。TsOH 20 mol%・還流では 24 時間で 96% ee → 10% ee まで落ちた例があり、触媒量を 1 mol% に下げるか室温＋モレキュラーシーブス法に変えると回避できる^[25]。

参考文献

【原著】

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【総説】

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【機構研究】

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13. Muskopf, J. W.; Coates, R. M. Ring Cleavage of Cyclohexane-1,3-diones in the Aldol Cyclization Step of Robinson Annelations: A Novel Mechanism via Oxatwistanes and δ-Lactones. J. Org. Chem. 1985, 50, 69–76. DOI: https://doi.org/10.1021/jo00201a014　（1,3-ジオン基質でのアルドール環化段階における環開裂という異常機構）
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25. Leonelli, F.; Piergentili, I.; Lucarelli, G.; Migneco, L. M.; Marini Bettolo, R. Unexpected Racemization in the Course of the Acetalization of (+)-(S)-5-Methyl-Wieland–Miescher Ketone with 1,2-Ethanediol and TsOH under Classical Experimental Conditions. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 6147. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms20246147　（環化体の酸性条件下でのラセミ化（レトロアルドール／アルドール経由）を定量的に報告。実務上の警告として重要）
26. Mattioli, E. J.; Calvaresi, M.; Bottoni, A.; Marforio, T. D. Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert Reaction: The Definitive Reaction Mechanism Deciphered by DFT Calculations. Mol. Catal. 2022, 522, 112245. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mcat.2022.112245　（HPESW 反応の全経路 DFT。脱水は E1cB、律速はエナミン形成と脱水）
27. Guevara-Pulido, J.; González-Pérez, F.; Andrés, J. M.; Pedrosa, R. Organocatalytic Kinetic Resolution of 1,5-Dicarbonyl Compounds through a Retro-Michael Reaction. Beilstein J. Org. Chem. 2025, 21, 473–482. DOI: https://doi.org/10.3762/bjoc.21.34　（Michael 付加体（1,5-ジカルボニル）の retro-Michael を利用した速度論的分割。可逆性の直接証拠）

【変法・改良法】

28. (a) Wichterle, O.; Procházka, J.; Hofman, J. L’acétylacétate γ-chlorocrotylé et sa cyclisation par l’acide sulfurique. Collect. Czech. Chem. Commun. 1948, 13, 300–315. DOI: https://doi.org/10.1135/cccc19480300　(b) Kobayashi, M.; Matsumoto, T. Modifizierte Wichterle Reaktion. Ein neuer Weg zur Synthese von Δ²-Cyclohexenonen. Chem. Lett. 1973, 2, 957–960. DOI: https://doi.org/10.1246/cl.1973.957　(c) Yoshioka, H.; Takasaki, K.; Kobayashi, M.; Matsumoto, T. Modifizierte Wichterle-Reaktion. Eine neue Methode zur Hydrolyse von Vinylchloriden zu Ketonen. Tetrahedron Lett. 1979, 20, 3489–3492. DOI: https://doi.org/10.1016/S0040-4039(01)95442-5　(d) 総説: Hudlický, M. The Wichterle Reaction. Collect. Czech. Chem. Commun. 1993, 58, 2229–2244. DOI: https://doi.org/10.1135/cccc19932229　（Wichterle 変法（1,3-ジクロロ-cis-2-ブテンを MVK 等価体として用いる）の原報と改良・総説）
29. Stork, G.; Brizzolara, A.; Landesman, H.; Szmuszkovicz, J.; Terrell, R. The Enamine Alkylation and Acylation of Carbonyl Compounds. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 207–222. DOI: https://doi.org/10.1021/ja00885a021　（Stork エナミン法。中性条件で Michael 付加を行い、位置選択性を制御する）
30. Eder, U.; Sauer, G.; Wiechert, R. New Type of Asymmetric Cyclization to Optically Active Steroid CD Partial Structures. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1971, 10, 496–497. DOI: https://doi.org/10.1002/anie.197104961　（Eder–Sauer–Wiechert 側の報告。プロリン 47 mol%、HClO₄/MeCN、80 °C で脱水まで進行）
31. Heathcock, C. H.; Ellis, J. E.; McMurry, J. E.; Coppolino, A. Acid-Catalyzed Robinson Annelations. Tetrahedron Lett. 1971, 12, 4995–4996. DOI: https://doi.org/10.1016/S0040-4039(01)97609-9　（硫酸を用いる酸触媒ワンポット版）
32. Stork, G.; Ganem, B. α-Silylated Vinyl Ketones. New Class of Reagents for the Annelation of Ketones. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 6152–6153. DOI: https://doi.org/10.1021/ja00799a072　（α-シリルビニルケトンという試薬クラスの原報）
33. Hajos, Z. G.; Parrish, D. R. Asymmetric Synthesis of Bicyclic Intermediates of Natural Product Chemistry. J. Org. Chem. 1974, 39, 1615–1621. DOI: https://doi.org/10.1021/jo00925a003　（Hajos–Parrish 側の報告）
34. Stork, G.; Jung, M. E. Vinylsilanes as Carbonyl Precursors. Use in Annelation Reactions. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 3682–3684. DOI: https://doi.org/10.1021/ja00818a070　（ビニルシランをカルボニル前駆体として使うアヌレーション）
35. Boeckman, R. K., Jr. Regiospecificity in Enolate Reactions with α-Silyl Vinyl Ketones. Application to Steroid Total Synthesis. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 6179–6181. DOI: https://doi.org/10.1021/ja00826a037　（α-シリルビニルケトンを用いる位置特異的アヌレーションのステロイド合成への応用。著者は Boeckman であり Stork ではない点に注意。）
36. Huffman, J. W.; Potnis, S. M.; Satish, A. V. A Silyl Enol Ether Variation of the Robinson Annulation. J. Org. Chem. 1985, 50, 4266–4270. DOI: https://doi.org/10.1021/jo00222a014　（速度論的エノラートをシリルエノールエーテルとして捕捉する変法）
37. Sato, T.; Wakahara, Y.; Otera, J.; Nozaki, H. Organotin Triflates as Functional Lewis Acids. A New Entry to Simple and Efficient Robinson Annulation. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1581–1584. DOI: https://doi.org/10.1016/0040-4039(90)80022-E　（有機スズトリフラートを機能性ルイス酸として用い、重合と二重アルキル化の双方を抑制）
38. Zhong, G.; Hoffmann, T.; Lerner, R. A.; Danishefsky, S.; Barbas, C. F., III. Antibody-Catalyzed Enantioselective Robinson Annulation. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8131–8132. DOI: https://doi.org/10.1021/ja970944x　（触媒抗体 38C2 を用いる不斉 Robinson 環化）
39. Bui, T.; Barbas, C. F., III. A Proline-Catalyzed Asymmetric Robinson Annulation Reaction. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6951–6954. DOI: https://doi.org/10.1016/S0040-4039(00)01180-1　（プロリン触媒によるワンポット不斉 Robinson 環化の嚆矢）
40. Miyamoto, H.; Kanetaka, S.; Tanaka, K.; Yoshizawa, K.; Toyota, S.; Toda, F. Solvent-Free Robinson Annelation Reaction. Chem. Lett. 2000, 29, 888–889. DOI: https://doi.org/10.1246/cl.2000.888　（無溶媒条件下での Robinson 環化）
41. Takatori, K.; Nakayama, M.; Futaishi, N.; Yamada, S.; Hirayama, S.; Kajiwara, M. Solid-Supported Robinson Annulation under Microwave Irradiation. Chem. Pharm. Bull. 2003, 51, 455–457. DOI: https://doi.org/10.1248/cpb.51.455　（アルミナ担持＋マイクロ波照射）
42. Carlone, A.; Marigo, M.; North, C.; Landa, A.; Jørgensen, K. A. A Simple Asymmetric Organocatalytic Approach to Optically Active Cyclohexenones. Chem. Commun. 2006, No. 47, 4928–4930. DOI: https://doi.org/10.1039/B611366D　（水中または無溶媒での不斉ドミノ Michael–アルドール環化）
43. Zhou, P.; Zhang, L.; Luo, S.; Cheng, J.-P. Asymmetric Synthesis of Wieland–Miescher and Hajos–Parrish Ketones Catalyzed by an Amino-Acid-Derived Chiral Primary Amine. J. Org. Chem. 2012, 77, 2526–2530. DOI: https://doi.org/10.1021/jo202433v　（アミノ酸由来キラル一級アミン触媒。Wieland–Miescher／Hajos–Parrish 両ケトンに対応）
44. Cañellas, S.; Ayats, C.; Henseler, A. H.; Pericàs, M. A. A Highly Active Polymer-Supported Catalyst for Asymmetric Robinson Annulations in Continuous Flow. ACS Catal. 2017, 7, 1383–1391. DOI: https://doi.org/10.1021/acscatal.6b03286　（高分子担持有機触媒による連続フロー不斉 Robinson 環化）
45. Gamboa-Velázquez, G.; Arroyo-Córdoba, I. J.; Ávila-Ortiz, C. G.; Naranjo-Castañeda, C.; Juaristi, E. Effect of Solvate Ionic Liquids in the Enantioselective (S)-Proline-Catalyzed Mechanochemical Robinson Annulation. Eur. J. Org. Chem. 2024, 27, e202400167. DOI: https://doi.org/10.1002/ejoc.202400167　（ボールミルによるメカノケミカル版。溶媒和イオン液体の添加で反応時間 3 日→90 分）

【応用例（天然物・医薬品合成）】

46. Li, P.; Payette, J. N.; Yamamoto, H. Enantioselective Route to Platensimycin: An Intramolecular Robinson Annulation Approach. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 9534–9535. DOI: https://doi.org/10.1021/ja073547n　（プラテンシマイシンへの分子内 Robinson 環化アプローチ）
47. Bradshaw, B.; Etxebarria-Jardí, G.; Bonjoch, J. Total Synthesis of (−)-Anominine. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 5966–5967. DOI: https://doi.org/10.1021/ja101994q　（触媒 1 mol% の不斉 Robinson 環化で Wieland–Miescher ケトン型中間体を構築）
48. Trzoss, L.; Xu, J.; Lacoske, M. H.; Theodorakis, E. A. Synthesis of the Tetracyclic Core of Illicium Sesquiterpenes Using an Organocatalyzed Asymmetric Robinson Annulation. Beilstein J. Org. Chem. 2013, 9, 1135–1140. DOI: https://doi.org/10.3762/bjoc.9.126　（有機触媒による不斉 Robinson 環化で Illicium 系セスキテルペンの四環コアを構築）
49. Meng, Z.; Liu, B. Total Synthesis of Five Natural Eremophilane-Type Sesquiterpenoids. Org. Biomol. Chem. 2018, 16, 957–962. DOI: https://doi.org/10.1039/C7OB02769A　（二重 Michael 付加と Robinson 環化を鍵段階とするエレモフィラン型 5 種の初の全合成）
50. Siekmeyer, B.; Lübken, D.; Bajerke, K.; Bernhardt, B.; Schreiner, P. R.; Kalesse, M. Total Synthesis of (−)-Antroalbocin A Enabled by a Strain Release-Controlled Photochemical 1,3-Acyl Shift. Org. Lett. 2022, 24, 5812–5816. DOI: https://doi.org/10.1021/acs.orglett.2c02347　（分子内 Robinson 環化で三環性エノンへ迅速にアクセス）
51. Hill, S. J.; Dao, N.; Dang, V. Q.; Stahl, E. L.; Bohn, L. M.; Shenvi, R. A. A Route to Potent, Selective, and Biased Salvinorin Chemical Space. ACS Cent. Sci. 2023, 9, 1567–1574. DOI: https://doi.org/10.1021/acscentsci.3c00616　（立体選択的 Robinson 環化によるサルビノリン類縁体の探索）
52. Garay-Talero, A.; Goulart, T. A. C.; Gallo, R. D. C.; Pinheiro, R. do C.; Hoyos-Orozco, C.; Jurberg, I. D.; Gamba-Sánchez, D. An aza-Robinson Annulation Strategy for the Synthesis of Fused Bicyclic Amides: Synthesis of (±)-Coniceine and Quinolizidine. Org. Lett. 2023, 25, 7940–7945. DOI: https://doi.org/10.1021/acs.orglett.3c02798　（aza-Robinson 環化という窒素版の開発と応用）
53. Dethe, D. H.; Sharma, N.; Juyal, S. Concise Enantioselective Total Syntheses of Rearranged ent-Trachylobane Diterpenoids (−)-Wallichanols A and B. Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202505766. DOI: https://doi.org/10.1002/anie.202505766　（Robinson 型環化を含む 13–17 工程の初の不斉全合成）

【実験手順（Organic Syntheses）】

54. Augustine, R. L.; Caputo, J. A. Δ^1(9)-Octalone-2. Org. Synth. 1965, 45, 80. DOI: https://doi.org/10.15227/orgsyn.045.0080　（Stork エナミン法によるオクタロン合成）
55. Boeckman, R. K., Jr.; Blum, D. M.; Ganem, B. 3-Trimethylsilyl-3-buten-2-one as Michael Acceptor for Conjugate Addition-Annelation: cis-4,4a,5,6,7,8-Hexahydro-4a,5-dimethyl-2(3H)-naphthalenone. Org. Synth. 1978, 58, 158. DOI: https://doi.org/10.15227/orgsyn.058.0158　（3-トリメチルシリル-3-ブテン-2-オンを用いる共役付加-環化）
56. Hajos, Z. G.; Parrish, D. R. (+)-(7aS)-7a-Methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene-1,5(6H)-dione. Org. Synth. 1985, 63, 26. DOI: https://doi.org/10.15227/orgsyn.063.0026　（Hajos–Parrish ケトンの検定済み手順）
57. Buchschacher, P.; Fürst, A.; Gutzwiller, J. (S)-8a-Methyl-3,4,8,8a-tetrahydro-1,6(2H,7H)-naphthalenedione. Org. Synth. 1985, 63, 37. DOI: https://doi.org/10.15227/orgsyn.063.0037　（古典的プロリン法による (S)-Wieland–Miescher ケトンの 100 g 級調製）
58. Bradshaw, B.; Etxebarria-Jardí, G.; Bonjoch, J.; Viózquez, S. F.; Guillena, G.; Nájera, C. Synthesis of (S)-8a-Methyl-3,4,8,8a-tetrahydro-1,6-(2H,7H)-naphthalenedione via N-Tosyl-(Sa)-BINAM-L-prolinamide Organocatalysis. Org. Synth. 2011, 88, 330–341. DOI: https://doi.org/10.15227/orgsyn.088.0330　（N-トシル-(Sa)-BINAM-L-プロリンアミド触媒 1 mol%・無溶媒による現代的手順）

関連反応

• ヘイオース・パリッシュ・エダー・ザウアー・ウィーチャート反応 Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert Reaction
• マイケル付加 Michael Addition
• (古典的)アルドール反応 (Classical) Aldol Reaction
• 交差アルドール反応 Cross Aldol Reaction
• クネーフェナーゲル縮合 Knoevenagel Condensation
• ストーク エナミン Stork Enamine
• ナザロフ環化 Nazarov Cyclization
• ディールス・アルダー反応 Diels-Alder Reaction
• ダンハイザー シクロペンテン合成 Danheiser Cyclopentene Synthesis
• ダンハイザー環形成反応 Danheiser Annulation

外部リンク

• Robinson Annulation（Organic Chemistry Portal）
• Robinson annulation（英語版 Wikipedia）
• The Robinson Annulation（Master Organic Chemistry）
• 23.12: The Robinson Annulation Reaction（Chemistry LibreTexts） —
• Wieland–Miescher ketone（英語版 Wikipedia）
• ロビンソン環化反応（日本語版 Wikipedia）
• ロバート・ロビンソン（日本語版 Wikipedia）
• The Nobel Prize in Chemistry 1947: Robert Robinson
• ロビンソン環化（富士フイルム和光純薬）
• ロビンソン環化（とらおの有機化学）

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