ユズリハアルカロイドである(–)-Daphenezomine AとBの初の全合成が達成された。複雑なアザ-アダマンタン骨格をHAT-ラジカル環化反応で構築したことが合成の鍵となっている。

ユズリハアルカロイド

ユズリハから得られるユズリハアルカロイドは複雑な多環式骨格で構成されており、抗がん、抗HIV､抗酸化作用など様々な生物活性を示す。これまでにHeathcockなど多くの合成化学者がユズリハアルカロイドの合成法を編み出してきた^[1]。
ユズリハアルカロイドに属するdaphenezomine A型アルカロイドは、高度に縮環した環構造に加え、珍しいアザ-アダマンタン骨格を特徴とする。現在までにdaphenenzomine A(1)とdaphenezomine B(2)、dapholdhamine B(3)の3種のみが発見されており、1、2はいずれもヘミアミナール架橋構造をもつ。3の不斉全合成は2019年にXuらによって達成された^[2]。アザマイケル反応とアミドの活性化による渡環反応によって、鍵となるアザ-アダマンタン骨格を構築した。しかし、1および2は1999年に小林らによって単離されて以来、全合成の報告はされていなかった^[3]。
今回、北京生命科学研究所のLiらはラジカル環化反応(5→4)、鈴木–宮浦カップリング(7→6)、8の酸化的環化反応(8→7)を利用した合成戦略を立案し、1と2の合成を14工程で達成した。

図 1. Daphnezomine A型アルカロイドの合成と本研究

“Total Synthesis of (–)-Daphnezomines A and B”
Xu, G.; Wu, J.; Li, L.; Lu, Y.; Li, C. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 15240–15245.
DOI: 10.1021/jacs.0c06717

論文著者の紹介

研究者：Chao Li (研究室HP)
研究者の経歴：
2004–2008 B.S., Qingdao University of Science and Technology, China (Prof. Fengke Yang)
2008–2013 Ph.D., National Institute of Biological Science, China (Prof. Xiaoguang Lei)
Tianjin University, China
2013.7–2014.9 Postdoc., National Institute of Biological Science, China (Prof. Xiaoguang Lei)
2014.10–2017.10 Postdoc., The Scripps Research Institute, USA (Prof. Phil S. Baran)
2017.11– Assistant Investigator, National Institute of Biological Sciences, China
研究内容：生理活性分子および天然物の全合成、反応開発

論文の概要

(S)-(+)-カルボン(8)を出発原料とし、ロジウム/アルミナ存在下水素添加、続くSharplessアリル位アミノ化反応により9を得た。アリル基を導入した後、Pd触媒存在下酸化的に環化することで、アザビシクロ[3,3,1]ノナン6を合成した。ケトンをアセタール保護し、12のconvex面の立体障害を増大させることで、ヒドロホウ素化がC6位ジアステレオ選択的に進行した。その後、(R)-13との鈴木・宮浦カップリングで14が得られた。TFAとNaOHを作用させ、生成したケトン15をグリニャール反応に付し、中間体17へと導いた。アザビシクロ骨格のトシル基をBoc基に変換し、C11位アルコールの酸化、Burgess試薬を用いる脱水反応を経て、所望の18を合成した。Bobbitt塩での酸化的開裂^[4]、続くTMSジアゾメタンによるエステル化、TFAでのBoc基除去を経て19が得られた。
ここで、著者らは19の6-endo-trig環化反応が進行しないかと考えた。そこで、ルイス酸によるエン環化、アニオンの共役付加、およびHAT-ラジカル共役付加の三つの手法を試みた。その結果、ルイス酸および塩基を用いた場合には、目的の環化反応は進行しなかった。この原因として、著者らはC8位の立体障害を考えている。しかし、鉄触媒を用いると、HAT-ラジカル共役付加環化反応の進行が確認できた^[5]。種々条件を検討したところ、THF/メタノール溶媒中、19とFe(acac)₃、Ph(ⁱPrO)SiH₂を高希釈条件下で反応させることで、目的の20が得られた。20に対しTFAを作用させることで、ヘミアミナールを構築し所望の1を得た。またTMSジアゾメタンを作用させメチル化することで2の全合成も達成した。

図 2. (–)-Daphnezomine Aおよび(–)-daphnezomine Bの全合成

以上、1と2の全合成が達成された。本合成経路で用いたアザビシクロ骨格構築法は今後他のユズリハアルカロイドの合成にも応用できることが期待される。

参考文献

1. Chattopadhyay, A. K.; Hanessian, S. Recent Progress in the Chemistry of Daphniphyllum Alkaloids. Chem. Rev. 2017, 117, 4104–4146. DOI: 10.1021/acs.chemrev.6b00412
2. Guo, L.-D.; Hou, J.; Tu, W.; Zhang, Y.; Zhang, Y.; Chen, L.; Xu, J. Total Synthesis of Dapholdhamine B and Dapholdhamine B Lactone. J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 11713–11720. DOI: 10.1021/jacs.9b05641
3. Morita, H.; Yoshida, N.; Kobayashi, J. Daphnezomines A and B, Novel Alkaloids with an Aza-adamantane Core from Daphniphyllum humile. J. Org. Chem. 1999, 64, 7208–7212. DOI: 10.1021/jo990882o
4. (a) Pradhan, P. P.; Bobbitt, J. M.; Bailey, W. F. Oxidative Cleavage of Benzylic and Related Ethers, Using an Oxoammonium Salt. J. Org. Chem. 2009, 74, 9524−9527. DOI: 10.1021/jo902144b (b) Merbouh, N.; Bobbitt, J. M.; Brückner, C. Preparation of Tetramethylpiperidine-1-Oxoammouium Salts and Their Use as Oxidants in Organic Chemistry. A Review. Org. Prep. Proced. Int. 2004, 36, 1−31. DOI: 10.1080/00304940409355369
5. Crossley, S. W. M.; Obradors, C.; Martinez, R. M.; Shenvi, R. A. Mn-, Fe-, and Co-Catalyzed Radical Hydrofunctionalizations of Olefins. Chem. Rev.2016, 116, 8912−9000. DOI: 10.1021/acs.chemrev.6b00334