概要

ヴィルスマイヤー・ハック反応（Vilsmeier-Haack Reaction）は、オキシ塩化リン（POCl₃）などの強力な脱水剤共存下、アミドと電子豊富多重結合の間で進行する求電子置換反応である。

特に電子豊富な芳香環・複素環にホルミル基を導入する目的に適した反応。操作が簡単で、反応条件も温和であり、電子供与基を持つアルケンにも適用可能である。

基本文献

• Fischer, O.; Müller, A.; Vilsmeier, A. J. Prakt. Chem. 1925, 109, 69. doi:10.1002/prac.19251090104
• Vilsmeier, A.; Haack, A. Ber. 1927, 60, 119. doi:10.1002/cber.19270600118

<review>

• Hurd, C. H.; Webb, C. N. Org. Synth. 1927, 7, 24. DOI: 10.15227/orgsyn.007.0024
• Campigne, E.; Archer, W. L. Org. Synth. 1953, 33, 27.  DOI: 10.15227/orgsyn.033.0027
• Meth-Cohn, O. Comprehensive Organic Synthesis 1991, 2, 777.
• Jones, G. Stanforth, S. P. Org. React. 1997, 49, 1. doi:10.1002/0471264180.or049.01
• Jones, G. Stanforth, S. P. Org. React. 2000, 56, 355. doi:10.1002/0471264180.or056.02
• Giles, P. R.; Marson, C. M. e-EROS, doi:10.1002/047084289X.rd319mA
• Su, W.; Weng, Y.; Jiang, L.; Yang, Y.; Zhao, L.; Chen, Z.; Li, Z.; Li, J. Org. Prep. Proc. Int. 2010, 42, 503. doi:10.1080/00304948.2010.513911

開発の歴史

1925年、Fischer、Müller、Vilsmeierの3人は、オキシ塩化リンとN-メチルアセトアニリドの反応から、キノリニウム塩を含む多くの生成物を与える反応を原型として報告した。その後、1927年のVilsmeierおよびHaackのN-メチルホルムアニリドを用いる反応が報告され、本反応が確立された。

反応機構

DMFとオキシ塩化リンPOCl₃との反応により、求電子性の高いVilsmeier反応剤が生成し、これが芳香族求電子置換反応(S_EAr反応)を進行させる。引き続く加水分解によりホルミル化体を与える。この場合は強いP-O結合の形成が反応の駆動力となっている。オキシ塩化リンの代わりに、塩化オキサリル（COCl)₂や塩化チオニルSOCl₂も用いることができる。

Vilsmeier試薬はカルボン酸と反応させると速やかに酸塩化物を与える。機構上、DMFが再生するので、触媒量のDMFと(COCl)₂で反応を行う条件が良く用いられる。

反応例

電子豊富基質のホルミル化

ポルフィリン合成中間体への応用[1]

アズレンのホルミル化[2]

フェロセンのホルミル化[3]

電子豊富なアルケンもVilsmeier反応の対象となる[4]。

14-hydroxydihydrocodeinoneエノールエーテルとの反応[5]

塩素化剤としての活用

PyBOX配位子の合成[6]

糖アノマー位の塩素化[7]: 固相担持ホルムアミド触媒を用いて行っている。

ケトンのクロロホルミル化反応[8]

実験手順

p-ジメチルアミノベンズアルデヒドの合成[9]

攪拌子、滴下漏斗、塩化カルシウム管付き還流冷却器を備えた2リットルの三径丸底フラスコに、ジメチルホルムアミド（440 g, 6 mol）を加える。氷浴でフラスコを注意深く冷却しつつ撹拌しながら、オキシ塩化リン（253 g, 1.65 mol）を滴下する。オキシ塩化リンの滴下が完了し、反応熱が収まったところで、ジメチルアニリン（200 g, 1.65 mol）を撹拌しながら滴下する。ジメチルアニリンの滴下が完了すると、黄緑色の沈殿物が生成し始める。反応混合物をスチームバスで加熱し、2時間撹拌を続ける。加熱を開始すると、黄緑色の沈殿物が再度溶解する。その後、混合物を冷却し、5リットルのビーカーに入れた砕いた氷（1.5 kg）の上に注ぎ込む。フラスコ内に残った沈殿物は、冷水で氷の混合物に洗いこむ。この溶液を、激しく攪拌しながら飽和酢酸ナトリウム水溶液（約1.5リットル）を滴下してpH6-8に中和する。中性混合物（総量約4.5リットル）を冷蔵庫で一晩保存する。緑がかった結晶状の沈殿物を吸引濾過し、水で数回洗浄する。緑色は洗浄中に除去される。乾燥後、目的物は淡黄色～ほぼ無色の生成物として198～208g（80～84％収率）で得られる。融点73～74℃。

実験のコツ・テクニック

 

関連動画

参考文献

1. Borbas, K. E.; Kee, H. L.; Holten, D.; Lindsey, J. S. Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 187. doi:10.1039/B715072E
2. Lash, T. D.; El-Beck, J. A.; Ferrence, G. M. J. Org. Chem. 2007, 72, 8402. doi:10.1021/jo701523s
3. Sato, M.; Kono, H.; Shiga, M.; Motoyama, I.; Hata, K. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1968, 41, 252. doi:10.1246/bcsj.41.252
4. Singh, P. P.; Reddy, P. B.; Sawant, S. D.; Koul, S.; Taneja, S. C.; Kumar, H. M. S. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 7241. doi:10.1016/j.tetlet.2006.07.126
5. Lester, M. G.; Petrow, V.; Stephenson, O. Tetrahedron 1964, 20, 1407. doi:10.1016/S0040-4020(01)99134-3
6. Totleben, M. J.; Prasad, J. S.; Simpson, J. H.; Chan, S. H.; Vanyo, D. J.; Kuehner, D. E.; Deshpande, R.; Kodersha, G. A. J. Org. Chem. 2001, 66, 1057. doi:10.1021/jo005652k
7. Encinas, L.; Chiara, J. L. J. Comb. Chem. 2008, 10, 361. doi:10.1021/cc800022h
8. Meesaloa, R.; Nagarajan, R. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 7557. doi:10.1016/j.tetlet.2006.08.087
9. Campigne, E.; Archer, W. L. Org. Synth. 1953, 33, 27.  DOI: 10.15227/orgsyn.033.0027

関連書籍

[amazonjs asin=”B079J4RBYS” locale=”JP” title=”Synthesis Using Vilsmeier Reagents (English Edition)”]

関連反応

• ダフ反応 Duff Reaction
• ビシュラー・ナピエラルスキー イソキノリン合成 Bischler-Napieralski Isoquinoline Synthesis
• ガッターマン・コッホ反応 Gattermann-Koch Reaction
• ガッターマン アルデヒド合成 Gattermann Aldehyde Synthesis
• 芳香族化合物のスルホン化 Sulfonylation of Aromatic Compound
• ブーボー/ボドロー・チチバビン アルデヒド合成 Bouveault/Bodroux-Chichibabin Aldehyde Synthesis
• ライマー・チーマン反応 Reimer-Tiemann Reaction
• ビナミジニウム塩 Vinamidinium Salt

外部リンク

• Vilsmeier-Haack Reaction (organic-chemistry.org)
• Vilsmeier-Haack reaciton – Wikipedia
• Vilsmeier Reagent – Wikipedia
• ビルスマイヤー・ハック反応 – Wikipedia
• Vilsmeier試薬はホルミル化・アシル化・塩素化に使える脱水剤（とらおの有機化学）
• ビルスマイヤー・ハック反応の反応機構（ネットdeカガク）
• Vilsmeier-Haack reaction (name reaction)