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化学者のつぶやき

CO2を用いるアルキルハライドの遠隔位触媒的C-Hカルボキシル化

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カタロニア化学研究所・Ruben Martinらは、臭化アルキルを基質とし、Br基から遠隔位のC(sp3)-H結合をカルボキシル基へと変換する触媒系の開発に成功した。炭素源として二酸化炭素(CO2)を使用することが出来、温和な条件下、高い官能基許容性を誇る。位置選択性を条件次第でスイッチできることも特徴である。

“Remote carboxylation of halogenated aliphatic hydrocarbons with carbon dioxide”
Julia-Hernandez, F.; Moragas, T.; Cornella, J.; Martin, R.* Nature 2017, 545, 84-88. doi:10.1038/nature22316

問題設定と解決した点

 C(sp3)-H結合活性化を経てC-C結合を作る研究は近年盛んに行われている。数多くのC(sp3)-H結合が存在する分子において、官能基遠隔位における位置選択性の発現[1]は極めてチャレンジングな課題である。現在までに、

  1. 分子内で最も弱いC(sp3)-Hを活性化する手法
  2. 配向基を用いて特定のC(sp3)-Hを活性化する手法

によりこれは達成されてきた。

 とりわけ末端メチル基のC-Hカルボキシル化に関しては、高価な金属Zrを当量用いる手法に限られていたが、Martinらはニッケル触媒を用いた末端炭素のカルボキシル化に成功し、C(sp3)-H修飾法の幅を大きく広げた。

技術や手法の肝

 C(sp3)-X結合を標的とするカップリング反応では、β-ヒドリド脱離が競合することが高収率で反応を進行させることを阻んでおり、一般的課題とされている。

 Martinらはあえてβ-ヒドリド脱離を促進させるNi触媒を設計することで、chain-walking過程[1,2]を促進し、遠隔位でのC-C結合形成が達成できると考えた。

主張の有効性の検証

①反応条件の最適化

 2-bromoheptaneからCO2雰囲気下でカルボキシル化を行うべく、検討を行った。その結果、配位場周りに長鎖立体障害(ヘキセニル基)をもつ配位子L1、NiI2、還元剤としてMnの組み合わせが、冒頭図のような反応を高収率にて進行させることを見出した。Brの位置に関わらず末端の炭素にて反応するため、想定通りchain-walking過程を経て進行していると考えられる。

②基質一般性の評価

 エステル、ケトン、ニトリル、ヒドロキシル基、クロル基、トリフルオロメチルチオ基など、幅広い官能基許容性を示す。より反応性の高いベンジル位を分子内持つ化合物においても、末端選択的に反応が進行している。複数の一級C-Hが存在する基質においては、最も空いている場所で反応が進行している。

本手法がBr基の位置に関わらず末端炭素で反応が起こることを利用し、石油原料より得られるアルカン・アルケン混合物を臭素化したものに対し、精製過程を挟まず末端カルボン酸を直接合成できることを実証している。

③選択性のスイッチ

エステルやアミドを有する基質に対し、反応を低温(10℃)で行うと末端にて反応が、高温(42℃)で行うとカルボニルのα位にて反応が進行する。反応を高温で行うと、α,β-不飽和カルボニルなどの熱力学支配中間体を生じるためだと考察されている。

④反応機構に関する示唆

 ニッケルがchain-walkingする途中に不斉炭素を持つ化合物を用いても不斉がある程度保持されて反応が進行する。このことから、chain-walking過程においても基質がニッケルに配位した状態を保ちつつ進行していることが示唆された。

 また、2-bromoheptane-1,1,1-d3を用いて反応を行うと、重水素がC2位とC8位に混在して存在する。すなわち、Brから比較的遠隔位に存在するC-H結合を標的にしうることが示されている。

議論すべき点

  • 反応機構を考慮するに、脱離基を持つ化合物に関してはπ-アリル錯体を経由したオレフィン化の進行が懸念される。
  • 炭素鎖の短い基質においては、選択性が十分に出ていないことが課題といえる。
  • 本触媒機構に従う限り、COやCO2のようなNi-C結合に挿入可能な基質に適用が限られてしまう。

次に読むべき論文は?

  • 他金属でのchain-walkingを利用した反応[1, 2]
  • Ni触媒を用いた近代的反応の総説[3]

参考文献

  1. Vasseur, A.; Bruffaerts, J.; Marek, I. Nat. Chem. 2016, 8, 209. doi:10.1038/nchem.2445
  2. (a) He, Y.; Cai, Y.; Zhu, S. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 1061. DOI: 10.1021/jacs.6b11962 (b) Mei, T.-S.; Patel, H. H.; Sigman, M. S. Nature 2014, 508, 340. doi:10.1038/nature13231 (c) Hamasaki, T.; Aoyama, Y.; Kawasaki, J.; Kakiuchi, F.; Kochi, T. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 16163. DOI: 10.1021/jacs.5b10804
  3. Tasker, S. Z.; Standley, E.; Jamison, T. F. A.Nature 2014, 509, 299. doi:10.1038/nature13274

cosine

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博士(薬学)。Chem-Station副代表。国立大学教員→国研研究員にクラスチェンジ。専門は有機合成化学、触媒化学、医薬化学、ペプチド/タンパク質化学。
関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。
素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

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