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F

9-フルオレニルメチルオキシカルボニル保護基 Fmoc Protecting Group

概要

9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(9-fluorenylmethyloxycarbonyl, Fmoc)基は、カルバメート形成によってアミンの保護目的に多用される。
酸性条件・酸化条件に強く、穏和な塩基性条件で除去可能。接触還元条件に対してはゆっくりと切断される。このため、Boc基やCbz基と相補的に用いることが出来る。

数ある応用の中でも、特にペプチド固相合成法にもっとも多用される。特徴的な吸光波長(301nm)をもつため、HPLCでの反応追跡にも適している。

基本文献

  • Carpino, A. L.; Han, G. Y. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 5748. DOI: 10.1021/ja00722a043
  • Carpino, L. A.; Han, G. Y. J. Org. Chem. 1972, 37, 3404. DOI: 10.1021/jo00795a005
  • Carpino, L.; Han, G. J. Org. Chem. 1979, 44, 3739. DOI: 10.1021/jo01335a600
  • Fmoc-OSu: Sigler, G. F.; Fuller, W. D.; Chaturvedi, N. C.; Goodman, M.; Verlander, M. Biopolymers 1983, 22, 2157. doi:10.1002/bip.360221002
  • Fmoc-pfp:Schön, I.; Kisfaludy, L. Synthesis 1986, 303. DOI: 10.1055/s-1986-31591
  • Fmoc-DMT: Hioki, K.; Kinugasa, M.; Kishimoto, M.; Fujiwara, M.; Tani, S.; Kunishima, M. Synthesis 2006, 1931. DOI: 10.1055/s-2006-942389
  • Fmoc-Amox: Kumar, A.; Sharma, A.; Haimov, E.; El-Faham, A.; de la Torre, B. G.; Albericio, F. Org. Process Res. Dev. 2017, 21, 1533. DOI: 10.1021/acs.oprd.7b00199
Fmoc-SPPS
review
  • Carpino, L. A. Acc. Chem. Res. 1987, 20, 401. DOI: 10.1021/ar00143a003
  • Isidro-Llobet, A.; Álvarez, M.; Albericio, F. Chem. Rev. 2009, 109, 2455. DOI: 10.1021/cr800323s
  • Luna, O. F.; Gomez, J.; Cardenas, C.; Albericio, F.; Marshall, S. H.; Guzman, F. Molecules 2016, 21, 1542. doi:10.3390/molecules21111542

開発の歴史

1970年代初頭にルイス・カルピノらによって開発された。

反応機構

保護

Fmoc-Clがもっとも多用される。典型的な酸クロリド+塩基条件下での反応と考えて差し支えない。アミノ酸などに対しては、無機塩基をもちいるショッテン・バウマン条件なども簡便である。

脱保護

9位プロトンの酸性度が高く、穏和な塩基でE1cB脱離する機構となっている。副生するジベンゾフルベン(DBF)は求電子剤となって副反応を引き起こすため、これを捕捉できるような塩基が良く用いられる。

このような事情から、ピペリジンのような2級アミンを用いる脱保護条件が汎用される。溶媒はDMFが良く用いられる。3級アミンではほとんど切断されない。

Fmoc-Val-OHをDMF中で脱保護したときの、アミン毎の反応速度は下記の通りである。

cited by “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th ed.

近年ではピペリジンの使用規制のために、DBUやピペラジンを代替として用いる手法が検討されている(RSC Adv. 2015, 5, 104417)。

反応例

Calicheamicin γ1Iの全合成[1]:様々な変換工程にFmoc基は耐えており、高い安定性を示す好例といえる。

参考文献

  1. Nicolaou, K. C.; Groneberg, R. D.; Miyazaki, T.; Stylianides, N. A.; Schulze, T. J.; Stahl, W. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 8193. DOI: 10.1021/ja00178a069

関連反応

  • カルバメート保護基
  • メリフィールド ペプチド固相合成法
  • アリルオキシカルボニル保護基(Alloc)
  • 2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル保護基(Troc)
  • 2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル保護基(Teoc)
  • ベンジルオキシカルボニル保護基(Cbz)
  • tert-ブトキシカルボニル保護基(Boc)

関連書籍

外部リンク

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博士(薬学)。Chem-Station副代表。現在国立大学教員として勤務中。専門は有機合成化学、主に触媒開発研究。 関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。 素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

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