最近の論文から～ノルゾアンタミンの全合成～

　最近の論文からということで、たまには１つの論文紹介もいいかなということでわかる範囲で面白い、興味深い論文を紹介してみることにしました。あまりそのままであると論文訳しただけになってしまうので要点と重要なところだけを硬くならずお話したいと思います。今回は天然物合成の分野から、北大の宮下、谷野先生らによるノルゾアンタミンの全合成。¹⁾京都で行われた第４５回天然物討論会で発表されたものです。いやーちょっとかなわないなと思いながら聞いていたのですが、やはり今年Scienceに掲載されていました。天然物合成では東北大の平間先生らのシガトキシンの全合成以来のAcceptです。

▼ ノルゾアンタミンとは？

　ノルゾアンタミン(1)は1995年に名古屋大の上村らによってさんご礁にいるイソギンチャクの仲間・スナギンチャク（Zoanthas. sp）から単離・構造決定されたアルカロイドです。

図１　ノルゾアンタミン(1)とゾアンタミン(2)の構造(出典：　Science, 2004, 305, 495)

生物活性としてマウスを用いた活性試験により骨密度および骨重量の低下を強力に抑制すること、既存の骨粗鬆症治療薬とは作用機序が異なること、また現在骨粗鬆症の治療に使用されている女性ホルモンのように重い副作用が全く見られないことが明らかにされています。このようにノルゾアンタミンは新しい骨粗鬆症治療薬として非常に注目されています。しかし，この物質は5kgのスナギンチャクからわずか21mg（0.0042% Yield）しか得られず、骨粗鬆症治療薬の開発研究の進展のため合成による供給が強く望まれています。一方、類縁体であるゾアンタミン(2)は顕著な鎮痛作用や抗炎症作用を示すことが報告されています。

構造的特徴として、７個の環が縮環した極めて複雑な化学構造を有しており、合成化学的にも非常に興味深いターゲットであり、世界中で多くのグループが合成研究を行っています。 (実際これらの類縁体を合成していてなかなか結果が出ず困っている学生もいっぱいいるということです。（泣）)

それでは、以下３つの合成上の重要課題を挙げます。

▼ 何が問題か？

●C環上に存在する3個の四級不斉炭素原子の立体選択的構築（C9、C12、C22）
●trans-anti-transに縮環したＡＢＣ環の立体選択的合成
●二組のアミノアセタール構造ならびに架橋したδ-ラクトン環を含むＤＥＦＧ環部の立体選択的構築

図１を見てもらえばわかるようにC環状には四級不斉炭素が多数あります。このような多官能基化されたシクロヘキサン環を立体選択的に構築することはなかなか困難です。また、複雑に入り組んだアミノアセタール構造。平面で見てもなかなか分子構造が想像できない人も多いと思います。これらの問題をすべて解決しなければ合成することはできません。

筆者らは、これらの問題をいかにして解決してノルゾアンタミン(1)の全合成を達成したのでしょうか？と、少々物語風になってきましたが本題に入る前に他のグループから紹介されている合成について簡単に説明します。

▼　他のグループのゾアンタミン(1)の合成研究

ノルゾアンタミン(1)の合成研究はいくつかありますが、完成にはちょっと遠いかなというものがほとんどです。ABC環とDEFG環に分けて簡単に説明します。

AB環もしくはABC環の構築

Williamsらは²⁾ニトロトリエン30の分子内Diels-Alder反応によりendo選択的にノルゾアンタミン(1)のAB環部にあたる31を得た（Scheme 1）。

Theodorakis³⁾らは32の不斉点を足がかりとしたジアステレオ選択的な反応でABC環部位を構築しています（Scheme 2）。不斉点は立体選択的に入っていますが苦労してますね。

CDEFG環もしくはCDG環の構築

小林ら⁴⁾はモデル化合物39を用いてアミナール部位の構築法を確立しました。すなわち、酸により１つ目の分子内アミナール化を進行させ、続いてH₂-Pd/CでZの除去最後にMS3Aで処理することにより一挙に1の５環性部位42を構築しています(Scheme 3)。非常にうまい方法です。著者らもアミノアセタール部位の構築にはこの方法を採用しています。

Williamsら⁵⁾はキラルな44とのMichael反応により得られた45から1のヘミアセタール部位を構築しています（Scheme 4）。

それでは本題に入ります。宮下らはこのノルゾアンタミン(1)をいかにして合成したのでしょうか？ヒントは図１にもあるようにABC環の構築には分子内Diels-Alder反応を、続いてDEFG環の炭素骨格を有するフラグメントとカップリングして小林らの方法に類似した方法でDEFG環を構築しています。考えてみてください。続きは次のページ、最近の論文から～ノルゾアンタミンの全合成２～へ。

（2004.12.21 ブレビコミン）

▼参考、関連文献

1) M. Miyashita, M. Sasaki, I. Hattori, M. Sakai, K. Tanino Science, 2004, 305, 495.

2) D. R. Williams, et al., Org. lett., 2, 1023 (2000).

3) E. A. Theodorakis, et al., Org. lett., 6, 941 (2004).

4) S. Kobayashi, et al., Tetrahedron lett., 39, 6241 (1998).

5) D. R. Williams, et al., Tetrahedron lett., 39, 2675 (1998).

・天然物の全合成―Total synthesis of natural products

約50人の日本の研究者を選び、各人の自薦した天然物の全合成の構造図を収録。本文は構造図、化学式、英文で構成。

・先端化学シリーズ〈5〉海洋天然物/錯体/コンビナトリアル/全合成

化学関連各分野の世界最先端研究の現状と課題および将来動向についてまとめ、21世紀の化学研究の潮流を探り、将来の化学研究のシーズを浮き彫りにする。

・Classics in Total Synthesis II

前書のClassics in Total Synthesis : Targets, Strategies, Methods同様全合成の興味深い論文を詳しく、反応から合成法まで解説。Classicsと名前はついているが、最近合成された天然物ばかりで最新の全合成、合成戦略を体系的に学習できる。研究室のゼミの題材等にも最適であるため、ぜひもっておきたい１冊である。

・Dead Ends And Detours