[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

祝ふぐ!新たなtetrodotoxinの全合成

[スポンサーリンク]

Tetrodotoxinの簡便な全合成が報告された2つの反応、分子内1,3-双極子付加環化反応とRu触媒によるヒドロキシラクトン化がこの難関天然物攻略の鍵となった。

Tetrodotoxin(TTX)の合成研究

フグから単離された海洋天然物(–)-tetrodotoxin(1)は、電位依存性ナトリウムチャネルを遮断する神経毒である。一方で、その作用を活用した治療薬の開発が期待される[1]1はジオキサアダマンタンを主骨格とした四環式構造をもち、高度にヘテロ官能基化されている。そのため、合成化学者にとってもその力量を試す「格好の題材」である[2]。しかし1972年にらが初の全合成を報告して以降、その合成の難解さから30年間合成報告はなかった(図1A)。21世紀に入り磯部、Du Boisらが各々不斉全合成を矢継ぎ早に報告し、以後10例以上の合成法が報告されている(形式合成も含む)。過去の合成例を俯瞰すると、1の合成の最大の難関は立体障害の大きなC8a位への窒素原子の導入とC9、C10位でのα-ヒドロキシラクトンの形成と考えられる。もちろん、連続した不斉点をもつシクロヘキサン骨格の構築に多工程を要する。

論文の概要

今回Traunerらは上述の課題を攻略し、1の短工程全合成を報告した(図 1B)。まず、C8a位への窒素原子の導入とシクロヘキサン骨格の構築を、グルコース誘導体2から8工程で合成した、ニトリルオキシド3の分子内1,3-双極子付加環化反応により試みた。得られたイソキサゾリン4へのアセチレン付加とN–O均等開裂により、C8a位にアミンが導入されたシクロヘキサン5を得ることに成功した。次なる課題はジオキサアダマンタン骨格の前駆体となるα-ヒドロキシラクトンの形成である。彼らは、アルキンとC5位のヒドロキシ基の環化に続く生じたオレフィンの酸化のワンポット化に挑戦した。その結果、Ru触媒により5から一挙にヒドロキシラクトン6へと誘導することに成功した。続く官能基変換とC4a位エピメリ化(後述)により1の全合成を22工程、総収率11%で達成した。

“A Concise Synthesis of Tetrodotoxin”
Konrad, D. B.; Rühmann, K.-P.; Ando, H.; Hetzler, B.; Houk, K. N.; Matsuura, B. S.; Trauner, D.
Science 2022, 377, 411–415. DOI:  10.1126/science.abn0571

図1. (A)過去の1の全合成 (B)Traunerらによる1の合成

本論文の鍵反応の1つであるヒドロキシラクトン化と優れた手法であるC4a位のエピメリ化について詳細を述べる。彼らが当初提案したヒドロキシラクトン化法は失敗に終わった(詳しくは論文参照)。そこでTrost、McDonaldらによる末端アルキンの酸化的環化異性化反応と、Blechertらが報告したオレフィンのケトヒドロキシル化に着目した[3][4][5]。まず、C10位に末端アルキンとC5位にヒドロキシ基をもつ5をRu(II)触媒を用いた環化異性化反応によりオレフィン7とした(図 2A)。続いてオキソンにより系中でRuを酸化し、ケトヒドロキシル化を進行させヒドロキシラクトン6を得た。つまり、系中でRuの酸化数を調節することで、課題となるヒドロキシラクトン化をワンポットで達成した。

またエピメリ化について、過去の1の全合成ではC4aの不斉中心を合成初期に構築している。しかし、Traunerらはあえて、逆の立体化学をもつ8からイミン–エナミン互変異性とsyn–ペンタン相互作用から生じる熱力学的安定性を利用した。そして合成の最終工程で8のエピメリ化により、1とTTX類縁体9を得た(図 2B)。なおこのC4a位の立体配置は、イソキサゾリン4(図1B)へのアセチレンの付加をconvex面から誘導し、C8a位に目的の立体化学を導入するのに有効であった。これは、エピメリ化前の立体配座を利用した巧みな合成戦略である。

 

図2. (A)ヒドロキシラクトン化 (B)エピメリ化

論文著者の紹介

研究者 : Dirk Trauner

研究者の経歴

1995 B.S., Free University of Berlin, Germany
1996–1997 Ph.D., University of Vienna, Austria (Prof. Johann Mulzer)
1998–2000 Postdoc, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, USA (Prof. Samuel J. Danishefsky)
2000–2010 Assistant and Associate Professor, the University of California, Berkeley, USA
2008–2017 Professor, Ludwig Maximilian University of Munich, Germany
2017–2021 Professor, New York University, USA
2021– Professor, University of Pennsylvania, USA

研究内容 : 神経科学、光薬理学、化学合成、天然物化学、ナノスレッド

参考文献

  1. Moczydlowski, E. G. The Molecular Mystique of Tetrodotoxin Toxicon 2013, 63, 165–183. DOI: 1016/j.toxicon.2012.11.026
  2. Nishikawa, T.; Isobe, M. Synthesis of Tetrodotoxin, Classic but Still Fascinating Natural Product. Rec. 2013, 13, 286–302. DOI: 10.1002/tcr.201200025
  3. Trost, B. M.; Rhee, Y. H. Ruthenium-Catalyzed Cycloisomerization-Oxidation of Homopropargyl Alcohols. A New Access to γ-Butyrolactones. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 11680–11683. DOI: 10.1021/ja992013m
  4. McDonald, F. E.; Reddy, K. S.; Díaz, Y. Stereoselective Glycosylations of a Family of 6-Deoxy-1,2-glycals Generated by Catalytic Alkynol Cycloisomerization. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4304–4309. DOI: 10.1021/ja994229u
  5. Zacuto, M. J.; Tomita, D.; Pirzada, Z.; Xu, F. Chemoselectivity of the Ru-Catalyzed Cycloisomerization Reaction for the Synthesis of Dihydropyrans; Application to the Synthesis of L-Forosamine. Org. Lett. 2010, 12, 684–687. DOI: 10.1021/ol9026667

関連記事

山口 研究室

投稿者の記事一覧

早稲田大学山口研究室の抄録会からピックアップした研究紹介記事。

関連記事

  1. 化学構造式描画のスタンダードを学ぼう!【応用編】
  2. 超分子ランダム共重合を利用して、二つの”かたち”が調和されたよう…
  3. 東北地方太平洋沖地震に募金してみませんか。
  4. ホウ素ーホウ素三重結合を評価する
  5. 単分子レベルでの金属―分子接合界面構造の解明
  6. ケムステV年末ライブ & V忘年会2021を開催します…
  7. 無水酢酸は麻薬の原料?
  8. オンライン座談会『ケムステスタッフで語ろうぜ』開幕!

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. すぐできる 量子化学計算ビギナーズマニュアル
  2. リチャード・ヘンダーソン Richard Henderson 
  3. 食品安全、環境などの分析で中国機関と共同研究 堀場製
  4. 溶液を流すだけで誰でも簡単に高分子を合成できるリサイクル可能な不均一系ラジカル発生剤の開発
  5. 化学系ブログのランキングチャート
  6. ひらめききらめく:/1 「創」のとき、夢の鼓動 /北海道
  7. エステルを使った新しいカップリング反応
  8. 玉尾皓平 Kohei Tamao
  9. 窒素固定をめぐって-1
  10. リガンド指向性化学を用いたGABAA受容体の新規創薬探索法の開発

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

月別アーカイブ

2022年10月
 12
3456789
10111213141516
17181920212223
24252627282930
31  

注目情報

注目情報

最新記事

毎年恒例のマニアックなスケジュール帳:元素手帳2023

hodaです。去年もケムステで紹介されていた元素手帳2022ですが、2023年バージョンも発…

二刀流センサーで細胞を光らせろ!― 合成分子でタンパク質の蛍光を制御する化学遺伝学センサーの開発 ―

第447回のスポットライトリサーチは、東京大学大学院 理学系研究科化学専攻 生体分子化学研究室(キャ…

【12月開催】第4回 マツモトファインケミカル技術セミナー有機金属化合物「オルガチックス」の触媒としての利用-ウレタン化触媒としての利用-

■セミナー概要当社ではチタン、ジルコニウム、アルミニウム、ケイ素等の有機金属化合…

化学ゆるキャラ大集合

企業PRの手段の一つとして、キャラクターを作りホームページやSNSで登場させることがよく行われていま…

最先端バイオエコノミー社会を実現する合成生物学【対面講座】

開講期間2022年12月12日(月)13:00~16:202022年12月13日(火)1…

複雑なモノマー配列を持ったポリエステル系ブロックポリマーをワンステップで合成

第446回のスポットライトリサーチは、北海道大学 大学院工学研究院 応用化学部門 高分子化学研究室(…

河崎 悠也 Yuuya Kawasaki

河崎 悠也 (かわさき ゆうや) は、日本の有機化学者。九州大学先導物質化学研究所 …

研究者1名からでも始められるMIの検討-スモールスタートに取り組む前の3つのステップ-

開催日:2022/12/07  申込みはこちら■開催概要近年、少子高齢化、働き手の不足の…

吉田 優 Suguru Yoshida

 吉田 優(よしだ すぐる)は、日本の化学者。専門は、有機合成化学、ケミカルバイオロジー。2…

小山 靖人 Yasuhito Koyama

小山 靖人(こやま やすひと)は、日本の有機化学者。富山県立大学工学部医薬品工学…

Chem-Station Twitter

実験器具・用品を試してみたシリーズ

スポットライトリサーチムービー

PAGE TOP