[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

1-ヒドロキシタキシニンの不斉全合成

[スポンサーリンク]

2つのラジカル反応を鍵反応として6/8/6員炭素骨格を効率的に構築し、1-ヒドロキシタキシニンの不斉全合成に成功した。

強力な生物活性を有する複雑天然物タキサンジテルペノイド

イチイの茎から単離された1-ヒドロキシタキシニン(1)は、400を超える同族体を含むタキサンジテルペノイドファミリーに属し、マウス白血病細胞(L1210)およびヒト上皮性口腔癌細胞(KB)に対して細胞毒性を示す(図1A)。
タキサンジテルペノイドの多くは生物学的に重要な特性を持っており、中でも最も生物活性の高い同族体の1つであるタキソール(2)は、さまざまな癌の治療に臨床的に使用される(図1B)。タキサンジテルペノイドは6/8/6員炭素骨格(ABC環)を共通骨格としてもち、酸素官能基の置換様式によって様々な天然物が存在する。1は酸素原子で置換された6つの炭素(C1, 2, 5, 9, 10および13)と2つの4級炭素(C8, 15)、2つのオレフィン(C4, 11)を有し、この酸素官能基密集型の骨格が合成を困難なものとしている。
今までに同族体2の全合成は10グループが達成しているものの(1)1の全合成は1998年のらのグループによる一例のみに限られる(2)。本合成は最長直線工程数38段階と工程数が多く、より効率的に1を合成する方法の確立が求められていた(図1C)。
今回、東京大学の井上教授らは市販品である2,2-ジメチル-1,3-シクロヘキサンジオン(3)から1の不斉全合成を26工程(総収率0.015%)で達成した(図1D)。独自に開発したα-アルコキシアシルテルリドを用いたラジカル反応(3)、および分子内ピナコールカップリング反応による効率的なB環構築が成功の鍵となっている。

図1. (A) 1-ヒドロキシタキシニン(1) (B) タキソール(2) (C) 岸らの手法 (C) 今回の逆合成解析

 

“Total Synthesis of 1-Hydroxytaxinine”

Imamura, Y.; Yoshioka, S.; Nagatomo, M.; Inoue, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2019, Early View.

DOI:10.1002/anie.201906872

論文著者の紹介


研究者:井上将行
研究者の経歴:
1993 東京大学理学部化学科卒業
1998 東京大学大学院理学系研究科博士課程修了(橘和夫教授)
1998-2000 スローン・ケタリング癌研究所博士研究員(Samuel J. Danishefsky教授)
2000-2003 東北大学大学院理学研究科助手(平間正博教授)
2003-2004 東北大学大学院理学研究科講師
2004-2007 東北大学大学院理学研究科助教授
2007-現在東京大学大学院薬学系研究科教授
研究内容:官能基密集型生物活性天然物及び巨大ペプチド系天然物の全合成研究とそのための新規反応開発

論文の概要

出発原料3から5工程でエステル4を合成した後、シャープレス不斉ジヒドロキシル化により光学活性なジオール5を得た。続く2工程で調製したアシルテルリド6に対し、空気雰囲気下、トリエチルホウ素を作用させると脱一酸化炭素を伴ってa-アルコキシラジカルAが生じる。このラジカルがシクロヘキセノン7へ付加することでA, C環連結体Bを与えた。さらに、ワンポットでのDDQ酸化によりエノン8へと導いた。8に対する有機銅試薬の1,4-付加によりC8位の不斉炭素を構築した後、2工程を経て9を得た。
続いて、ピナコールカップリングによるジオール10への変換を試みた。検討の結果、9に対し四塩化チタンと亜鉛、ピリジンをTHF溶媒中50 °Cで反応させることで10を合成することに成功した(詳細は論文を参照)。
この際、10とジアステレオマーC2-epi-10は分離困難であったが、続く10のC2位選択的アセチル化後に11は単離できた。次に、11のC5, C13位の酸化及びC5位のシンナミル化を含む6工程の変換で12を得た。なお、種々の試薬を用いてC4位のケトンのメチレン化を試みたがオレフィンは得られず、異なる手法を用いてエキソオレフィンを構築する必要があった。
そこで、C4位のメチル化を含む3工程で3級アルコール13へと誘導した。最後にバージェス試薬による脱水とシリル基の除去を経て1の全合成を達成した。なお、C1位のヒドロキシ基を保護しない場合はワーグナー・メーヤワイン転位が進行し、1は得られなかった。

図2. 1-ヒドロキシタキシニンの全合成

 

以上、分子間および分子内2つのラジカル反応を組み合わせた効率的なB環構築法により1-ヒドロキシタキシニンの不斉全合成を達成した。今回開発された合成法が他の同族体の合成に応用されることにより、タキサンジテルペノイドのさらなる生物学的研究の発展が期待される。

参考文献

  1. (a) Holton, R. A.; Kim, H.-B.; Somoza, C.; Liang, F.; Biediger, R. J.; Boatman, P. D.; Shindo, M.; Smith, C. C.; Kim, S.; Nadizadeh, H.; Suzuki, Y.; Tao, C.; Vu, P.; Tang, S.; Zhang, P.; Murthi, K. K.; Gentile, L. N.; Liu, J. H. J. Am. Chem. Soc.1994, 116, 1599. DOI: 10.1021/ja00083a067(b) Nicolaou, K. C.; Ueno, H.; Liu, J.-J.; Nantermet, P. G.; Yang, Z.; Renaud, J.; Paulvannan, K.; Chadha, R. J. Am. Chem. Soc.1995, 117, 653. DOI: 10.1021/ja00107a009(c) Danishefsky, S. J.; Masters, J. J.; Young, W. B.; Link, J. T.; Snyder, L. B.; Magee, T. V.; Jung, D. K.; Isaacs, R. C. A.; Bornmann, W. G.; Alaimo, C. A.; Coburn, C. A.; Grandi, M. J. D. J. Am. Chem. Soc.1996, 118, 2843. DOI: 10.1021/ja952692a(d) Wender, P. A.; Badham, N. F.; Conway, S. P.;Floreancig, P. E.; Glass, T. E.; Houze, J. B.; Krauss, N. E.; Lee, D.; Marquess, D. G.; McGrane, P. L.; Meng, W.; Natchus, M. G.; Shuker, A. J.; Sutton, J. C.; Taylor, R. E. J. Am. Chem. Soc.1997, 119, 2757. DOI: 10.1021/ja963539z(e) Mukaiyama, T.; Shiina, I.; Iwadare, H.; Saitoh, M.; Nishimura, T.; Ohkawa, N.; Sakoh, H.; Nishimura, K.; Tani, Y.; Hasegawa, M.; Yamada, K.; Saitoh, K. Chem. Eur. J. 1999,5, 121. DOI: 10.1002/(SICI)1521-3765(19990104)5:1<121::AID-CHEM121>3.0.CO;2-O(f) Kusama, H.; Hara, R.; Kawahara, S.; Nishimori, T.; Kashima, H.; Nakamura, N.; Morihira, K.; Kuwajima, I. J. Am. Chem. Soc.2000, 122, 3811. DOI: 10.1021/ja9939439(g) Jongwon, L. PhD thesis, Harvard University (USA), 2000. (h) Doi, T.; Fuse, S.; Miyamoto, S.; Nakai, K.; Sasuga, D.; Takahashi, T. Chem. Asian J.2006, 1, 370. DOI: 10.1002/asia.200600156(i) Hirai, S.; Utsugi, M.; Iwamoto, M.; Nakada, M. Chem. Eur. J. 2015, 21, 355. DOI: 10.1002/chem.201404295(j) Fukaya, K.; Kodama, K.; Tanaka, Y.; Yamazaki, H.; Sugai, T.; Yamaguchi, Y.; Watanabe, A.; Oishi, T.; Sato, T.; Chida, N. Org. Lett. 2015, 17, 2574.DOI: 10.1021/acs.orglett.5b01174
  2. Sheng, X. C. PhD thesis, Harvard University (USA), 1998.
  3. (a) Nagatomo, M.; Nishiyama, H.; Fujino, H.; Inoue, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 1537. DOI: 10.1002/anie.201410186(b) Nagatomo, M.; Kamimura, D.; Matsui, Y.; Masuda, K.; Inoue, M. Chem. Sci. 2015, 6, 2765. DOI: 10.1039/C5SC00457H(c) Matsumura, S.; Matsui, Y.; Nagatomo, M.; Inoue, M. Tetrahedron 2016, 72, 4859. DOI:10.1016/j.tet.2016.06.056(d) Kuwana, D.; Ovadia, B.; Kamimura, D.; Nagatomo, M.; Inoue, M. Asian J. Org. Chem. 2019, 8, 1088. DOI: 10.1002/ajoc.201900170

山口 研究室

投稿者の記事一覧

早稲田大学山口研究室の抄録会からピックアップした研究紹介記事。

関連記事

  1. ケムステイブニングミキサー2017へ参加しよう!
  2. 海外機関に訪問し、英語講演にチャレンジ!~③ いざ、機関訪問!~…
  3. UV-Visスペクトルの楽しみ方
  4. わずかな末端修飾で粘度が1万倍も変わる高分子
  5. ボールペンなどのグリップのはなし
  6. 複数のイオン電流を示す人工イオンチャネルの開発
  7. 同位体効果の解釈にはご注意を!
  8. ノーコードでM5Stack室内環境モニターを作ろう

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. ダウ・ケミカル、液晶パネル用化学品をアジア生産へ
  2. ジムロート転位 (共役 1,3-双極子開環体経由) Dimroth Rearrangement via A Conjugated 1,3-Dipole
  3. 最近のwebから〜固体の水素水?・化合物名の商標登録〜
  4. 有機合成テクニック集[ケムステ版]
  5. 遷移金属の不斉触媒作用を強化するキラルカウンターイオン法
  6. 触媒のチカラで拓く位置選択的シクロプロパン合成
  7. Igor Larrosa イゴール・ラロッサ
  8. 第13回ケムステVシンポジウム「創薬化学最前線」を開催します!
  9. 元素も分析する電子顕微鏡
  10. 京都府福知山市消防本部にて化学消防ポンプ車の運用開始 ~消火のケミストリー~

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

月別アーカイブ

2019年8月
 1234
567891011
12131415161718
19202122232425
262728293031  

注目情報

注目情報

最新記事

国内最大級の研究者向けDeepTech Company Creation Program「BRAVE FRONTIER」 2022年度の受付開始 (7/15 〆切)

Beyond Next Ventures株式会社(本社:東京都中央区、代表取締役社⻑:伊藤毅、以下「…

イミンアニオン型Smiles転位によるオルトヒドロキシフェニルケチミン合成法の開発

第394回のスポットライトリサーチは、東京農工大学 大学院工学府 応用化学専攻 森研究室の神野 峻輝…

マテリアルズ・インフォマティクスで用いられる統計[超入門]-研究者が0から始めるデータの見方・考え方-

開催日:2022/07/06 申込みはこちら■開催概要近年、少子高齢化、働き手の不足の影…

表面酸化した銅ナノ粒子による低温焼結に成功~銀が主流のプリンテッドエレクトロニクスに、銅という選択肢を提示~

第393回のスポットライトリサーチは、北海道大学 大学院工学院 材料科学専攻 マテリアル設計講座 先…

高分子材料におけるマテリアルズ・インフォマティクスの活用とは?

 申込みはこちら■セミナー概要本動画は、20022年5月18日に開催されたセミナー「高分…

元素のふるさと図鑑

2022年も折り返しに差し掛かりました。2022年は皆さんにとってどんな年になり…

Q&A型ウェビナー カーボンニュートラル実現のためのマイクロ波プロセス 〜ケミカルリサイクル・乾燥・濃縮・焼成・剥離〜

<内容>本ウェビナーでは脱炭素化を実現するための手段として、マイクロ波プロセスをご紹介いたします…

カルボン酸、窒素をトスしてアミノ酸へ

カルボン酸誘導体の不斉アミノ化によりキラルα-アミノ酸の合成法が報告された。カルボン酸をヒドロキシル…

海洋シアノバクテリアから超強力な細胞増殖阻害物質を発見!

第 392回のスポットライトリサーチは、慶應義塾大学大学院 理工学研究科 博士後期課…

ポンコツ博士の海外奮闘録⑧〜博士,鍵反応を仕込む②〜

ポンコツシリーズ一覧国内編:1話・2話・3話国内外伝:1話・2話・留学TiPs海外編:1…

Chem-Station Twitter

実験器具・用品を試してみたシリーズ

スポットライトリサーチムービー

PAGE TOP