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化学者のつぶやき

1-ヒドロキシタキシニンの不斉全合成

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2つのラジカル反応を鍵反応として6/8/6員炭素骨格を効率的に構築し、1-ヒドロキシタキシニンの不斉全合成に成功した。

強力な生物活性を有する複雑天然物タキサンジテルペノイド

イチイの茎から単離された1-ヒドロキシタキシニン(1)は、400を超える同族体を含むタキサンジテルペノイドファミリーに属し、マウス白血病細胞(L1210)およびヒト上皮性口腔癌細胞(KB)に対して細胞毒性を示す(図1A)。
タキサンジテルペノイドの多くは生物学的に重要な特性を持っており、中でも最も生物活性の高い同族体の1つであるタキソール(2)は、さまざまな癌の治療に臨床的に使用される(図1B)。タキサンジテルペノイドは6/8/6員炭素骨格(ABC環)を共通骨格としてもち、酸素官能基の置換様式によって様々な天然物が存在する。1は酸素原子で置換された6つの炭素(C1, 2, 5, 9, 10および13)と2つの4級炭素(C8, 15)、2つのオレフィン(C4, 11)を有し、この酸素官能基密集型の骨格が合成を困難なものとしている。
今までに同族体2の全合成は10グループが達成しているものの(1)1の全合成は1998年のらのグループによる一例のみに限られる(2)。本合成は最長直線工程数38段階と工程数が多く、より効率的に1を合成する方法の確立が求められていた(図1C)。
今回、東京大学の井上教授らは市販品である2,2-ジメチル-1,3-シクロヘキサンジオン(3)から1の不斉全合成を26工程(総収率0.015%)で達成した(図1D)。独自に開発したα-アルコキシアシルテルリドを用いたラジカル反応(3)、および分子内ピナコールカップリング反応による効率的なB環構築が成功の鍵となっている。

図1. (A) 1-ヒドロキシタキシニン(1) (B) タキソール(2) (C) 岸らの手法 (C) 今回の逆合成解析

 

“Total Synthesis of 1-Hydroxytaxinine”

Imamura, Y.; Yoshioka, S.; Nagatomo, M.; Inoue, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2019, Early View.

DOI:10.1002/anie.201906872

論文著者の紹介


研究者:井上将行
研究者の経歴:
1993 東京大学理学部化学科卒業
1998 東京大学大学院理学系研究科博士課程修了(橘和夫教授)
1998-2000 スローン・ケタリング癌研究所博士研究員(Samuel J. Danishefsky教授)
2000-2003 東北大学大学院理学研究科助手(平間正博教授)
2003-2004 東北大学大学院理学研究科講師
2004-2007 東北大学大学院理学研究科助教授
2007-現在東京大学大学院薬学系研究科教授
研究内容:官能基密集型生物活性天然物及び巨大ペプチド系天然物の全合成研究とそのための新規反応開発

論文の概要

出発原料3から5工程でエステル4を合成した後、シャープレス不斉ジヒドロキシル化により光学活性なジオール5を得た。続く2工程で調製したアシルテルリド6に対し、空気雰囲気下、トリエチルホウ素を作用させると脱一酸化炭素を伴ってa-アルコキシラジカルAが生じる。このラジカルがシクロヘキセノン7へ付加することでA, C環連結体Bを与えた。さらに、ワンポットでのDDQ酸化によりエノン8へと導いた。8に対する有機銅試薬の1,4-付加によりC8位の不斉炭素を構築した後、2工程を経て9を得た。
続いて、ピナコールカップリングによるジオール10への変換を試みた。検討の結果、9に対し四塩化チタンと亜鉛、ピリジンをTHF溶媒中50 °Cで反応させることで10を合成することに成功した(詳細は論文を参照)。
この際、10とジアステレオマーC2-epi-10は分離困難であったが、続く10のC2位選択的アセチル化後に11は単離できた。次に、11のC5, C13位の酸化及びC5位のシンナミル化を含む6工程の変換で12を得た。なお、種々の試薬を用いてC4位のケトンのメチレン化を試みたがオレフィンは得られず、異なる手法を用いてエキソオレフィンを構築する必要があった。
そこで、C4位のメチル化を含む3工程で3級アルコール13へと誘導した。最後にバージェス試薬による脱水とシリル基の除去を経て1の全合成を達成した。なお、C1位のヒドロキシ基を保護しない場合はワーグナー・メーヤワイン転位が進行し、1は得られなかった。

図2. 1-ヒドロキシタキシニンの全合成

 

以上、分子間および分子内2つのラジカル反応を組み合わせた効率的なB環構築法により1-ヒドロキシタキシニンの不斉全合成を達成した。今回開発された合成法が他の同族体の合成に応用されることにより、タキサンジテルペノイドのさらなる生物学的研究の発展が期待される。

参考文献

  1. (a) Holton, R. A.; Kim, H.-B.; Somoza, C.; Liang, F.; Biediger, R. J.; Boatman, P. D.; Shindo, M.; Smith, C. C.; Kim, S.; Nadizadeh, H.; Suzuki, Y.; Tao, C.; Vu, P.; Tang, S.; Zhang, P.; Murthi, K. K.; Gentile, L. N.; Liu, J. H. J. Am. Chem. Soc.1994, 116, 1599. DOI: 10.1021/ja00083a067(b) Nicolaou, K. C.; Ueno, H.; Liu, J.-J.; Nantermet, P. G.; Yang, Z.; Renaud, J.; Paulvannan, K.; Chadha, R. J. Am. Chem. Soc.1995, 117, 653. DOI: 10.1021/ja00107a009(c) Danishefsky, S. J.; Masters, J. J.; Young, W. B.; Link, J. T.; Snyder, L. B.; Magee, T. V.; Jung, D. K.; Isaacs, R. C. A.; Bornmann, W. G.; Alaimo, C. A.; Coburn, C. A.; Grandi, M. J. D. J. Am. Chem. Soc.1996, 118, 2843. DOI: 10.1021/ja952692a(d) Wender, P. A.; Badham, N. F.; Conway, S. P.;Floreancig, P. E.; Glass, T. E.; Houze, J. B.; Krauss, N. E.; Lee, D.; Marquess, D. G.; McGrane, P. L.; Meng, W.; Natchus, M. G.; Shuker, A. J.; Sutton, J. C.; Taylor, R. E. J. Am. Chem. Soc.1997, 119, 2757. DOI: 10.1021/ja963539z(e) Mukaiyama, T.; Shiina, I.; Iwadare, H.; Saitoh, M.; Nishimura, T.; Ohkawa, N.; Sakoh, H.; Nishimura, K.; Tani, Y.; Hasegawa, M.; Yamada, K.; Saitoh, K. Chem. Eur. J. 1999,5, 121. DOI: 10.1002/(SICI)1521-3765(19990104)5:1<121::AID-CHEM121>3.0.CO;2-O(f) Kusama, H.; Hara, R.; Kawahara, S.; Nishimori, T.; Kashima, H.; Nakamura, N.; Morihira, K.; Kuwajima, I. J. Am. Chem. Soc.2000, 122, 3811. DOI: 10.1021/ja9939439(g) Jongwon, L. PhD thesis, Harvard University (USA), 2000. (h) Doi, T.; Fuse, S.; Miyamoto, S.; Nakai, K.; Sasuga, D.; Takahashi, T. Chem. Asian J.2006, 1, 370. DOI: 10.1002/asia.200600156(i) Hirai, S.; Utsugi, M.; Iwamoto, M.; Nakada, M. Chem. Eur. J. 2015, 21, 355. DOI: 10.1002/chem.201404295(j) Fukaya, K.; Kodama, K.; Tanaka, Y.; Yamazaki, H.; Sugai, T.; Yamaguchi, Y.; Watanabe, A.; Oishi, T.; Sato, T.; Chida, N. Org. Lett. 2015, 17, 2574.DOI: 10.1021/acs.orglett.5b01174
  2. Sheng, X. C. PhD thesis, Harvard University (USA), 1998.
  3. (a) Nagatomo, M.; Nishiyama, H.; Fujino, H.; Inoue, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 1537. DOI: 10.1002/anie.201410186(b) Nagatomo, M.; Kamimura, D.; Matsui, Y.; Masuda, K.; Inoue, M. Chem. Sci. 2015, 6, 2765. DOI: 10.1039/C5SC00457H(c) Matsumura, S.; Matsui, Y.; Nagatomo, M.; Inoue, M. Tetrahedron 2016, 72, 4859. DOI:10.1016/j.tet.2016.06.056(d) Kuwana, D.; Ovadia, B.; Kamimura, D.; Nagatomo, M.; Inoue, M. Asian J. Org. Chem. 2019, 8, 1088. DOI: 10.1002/ajoc.201900170

山口 研究室

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