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エヴァンスアルドール反応 Evans Aldol Reaction

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概要

オキサゾリジノン不斉補助基をもつ求核剤をアルデヒドに反応させ、不斉アルドール反応を行う手法。フェニルアラニン、バリン、エフェドリン由来の不斉補助基を用いる手法がもっともポピュラー。当量のキラル源を必要とし、補助基の脱着過程が必要になる。しかしながら非常に信頼性が高く、通常はメリットの方が遙かに大きい。

特にボロントリフラートを用いる”Evans-syn”の手法は、選択性発現の例外がほとんど無く、炭素-炭素結合をほぼ完璧な立体選択性にて形成できる。大量合成も可能なため、天然物合成、特に鎖状・マクロライド系化合物の不斉合成研究には、ほぼ定石扱いとして用いられる。

オキサゾリジノン補助基はアルドール反応以外にも、共役付加反応Diels-Alder反応などの不斉化にも有用である。

基本文献

  • Evans, D. A.; Vogel, E.; Nelson, J. V. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 6120. DOI: 10.1021/ja00514a045
  • Evans, D. A.; Bartroli, J.; Shih, T. L. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2127. DOI: 10.1021/ja00398a058
  • Mechanistic studies: Evans, D. A.; Nelson, J. V.; Vogel, E.; Taber, T. R. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3099. DOI: 10.1021/ja00401a031
<review>
  • Evans, D. A.; Takacs, J. M.; McGee, L. R.; Ennis, M. D.; Mathre, D. J.; Bartroli, J. Pure Appl. Chem. 1981, 53, 1109. doi:10.1351/pac198153061109
  • Evans, D. A.; Gage, J. R. Org. Synth. 1990, 68, 83. DOI: 10.15227/orgsyn.068.0083
  • Evans, D. A. Aldrichimica Acta 1982, 15, 23. [website]
  • Kim, B. M. et al. Comp. Org. Syn. 1991, 2, 239.
  • Heravi, M. M.; Zadsirjan, V. Tetrahedron: Asymmetry 2013, 24, 1149. doi:10.1016/j.tetasy.2013.08.011
<oxidazolidinone chiral auxiliary in organic synthesis>
  • Gnas, Y.; Glorius, F. Synthesis 2006, 1899. DOI: 10.1055/s-2006-942399
  • Heravi, M. M.; Zadsirjan, V.; Farajpour, B. RSC Adv. 2016, 6, 30498. DOi:10.1039/C6RA00653A
  • Davies, S. G.; Fletcher, A. M.; Roberts, P. M.; Thomson, J. E. Org. Biomol. Chem. 2019, 17, 1322. DOI:10.1039/C8OB02819B

反応機構

ボロントリフラート(ルイス酸)によって活性化されたイミドα位プロトンが、アミン塩基によって引き抜かれ、Z体のボロンエノラートが生成する。これとアルデヒドが6員環遷移状態をとって反応し、syn体の生成物(Evans-syn)を与える。

キラル補助基はカルボニル基同士の双極子反発を避けるため、図の[ ]内に示す方向を向いた状態で反応すると考えられている。(参考:J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 5811; J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3099)

反応例

Stereodivergentな手法への展開

ルイス酸・キラル補助基の組み合わせを変更することで、考え得る全ての立体化学を持つEvansアルドール体が合成可能なことが報告されている[1-4]。この立体選択性は、取り得る六員環遷移状態の形状の相違で説明される。すなわち、補助基の種類およびルイス酸キレート能の違いによって、補助基の立体配座、遷移状態の環状/線形性が異なってくる。


アセテート型ドナーでは立体選択性が発現しないため、α位に硫黄を持つドナーを反応させ、後ほど脱硫するという迂回法が用いられる。[5]

キラル補助基の変換

様々な官能基に容易に変換可能。特にWeinrebアミドへと変換する条件は有用性が高い。加水分解においてLiOHを用いるとオキサゾリジノンの開環が併発してしまうため、LiOOHの使用が推奨される[6]。

全合成への応用

鎖状化合物の骨格構築+立体制御を行う目的には、現在でも定番的に使われる。数はその応用例[7]である。ハイライトした不斉点と炭素-炭素結合は、Evansアルドール法にて構築されている。


ノバルティスのプロセス化学研究チームは、抗腫瘍活性天然物DiscodermolideをEvansアルドール反応を鍵工程とした化学合成によって60グラムもの量を合成し、臨床試験に供給した[8]。25kgスケールでも反応は実施可能である。

関連動画

参考文献

  1. Walker, M. A.; Heathcock, C. H. J. Org. Chem. 1991, 56, 5747. DOI: 10.1021/jo00020a006
  2. (a) Crimmins, M. T.; King, B. W.; Tabet, A. E. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7883. doi:10.1021/ja9716721 (b) Crimmins, M. T.; Chaudhary, K. Org. Lett. 2000, 2, 775. doi:10.1021/ol9913901 (c) Crimmins, M. T.; King, B. W.; Tabet, E. A.; Chaudhary, K. J. Org. Chem. 2001, 66, 894. doi: 10.1021/jo001387r
  3. Evans, D. A.; Tedrow, J. S.; Shaw, J. T.; Downey, C. W. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 392. doi: 10.1021/ja0119548
  4. Evans, D. A.; Downey, W. C.; Shaw, J. T.; Tedrow, J. S. Org. Lett. 2002, 4, 1127. DOI: 10.1021/ol025553o
  5. Evans, D. A.; Bartroli, J.; Shih, T. L. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2127. DOI: 10.1021/ja00398a058
  6. Evans, D. A.; Britton, T. C.; Ellman, J. A. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6141. doi:10.1016/S0040-4039(00)61830-0
  7. Heravi, M. M.; Zadsirjan, V. Tetrahedron: Asymmetry 2013, 24, 1149. doi:10.1016/j.tetasy.2013.08.011
  8. Mickel, S. J. et al. Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 92, 101, 107, 113 and 122.

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外部リンク

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