水が促進するエポキシド開環カスケード

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Epoxide-Opening Cascades Promoted by Water. Vilotijevic, I.; Jamison, T. F. Science 2007, 317, 1189. DOI: 10.1126/science.1146421

冒頭図下のジムノシン(Gymnocin)のように、エーテル含有環が沢山連結した化合物は、海産性の天然毒物に多く見られます。このようなポリエーテル縮環構造をもつものとしては他に、シガテラ食中毒の原因化合物であるシガトキシン(Ciguatoxin)、赤潮が発生させる毒成分であるブレベトキシン(Brevetoxin)などが知られています。それらの化合物群は広く海産ポリエーテル天然物と呼ばれています。

「このように複雑なポリエーテル系天然物を、生物はどのように合成しているのだろうか？」

この疑問に対する回答として最も有望と考えられているのが、コロンビア大・中西香爾教授によって提唱された『エポキシド開環カスケード生合成仮説』^[1]です。すなわち、冒頭図上のようなポリエポキシドが連続的に分子内置換・開環を繰り返しつつポリエーテル系天然物を与える、というまさに天才的ともいうべき発想から導かれた、大変美しい仮説です。ただ、実験的証拠に極めて乏しく、あくまで仮説の域を出ませんでした。

今回マサチューセッツ工科大・Jamisonらによって、この仮説を理解するための重要な事実が報告されました。

仮説を支持する実験的証拠に乏しい、と先ほど述べましたが、実はフラスコ内でこの開環反応(を模した反応)を行う、という試みは早い段階でなされています。しかしながらフラスコ内反応では、カスケード仮説とは異なる選択性で進行してしまうのです。すなわち、以下のような基質においては、5-exo-tet環化のほうが6-endo-tet環化よりも優先してしまいます。Baldwin則によればどちらも許容な反応なのですが、フラスコ反応の結果からは『カスケード仮説』を支持する事実は得られてこない、というのが通説でした。

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ただ、これは有機溶媒中での話だったのです。

今回Jamisonらは、中性の水を溶媒として開環反応を行うと6員環形成が優先する、ということを見いだしました。すなわち、下スキームのような反応条件に伏すことで、スキーム右のような6員環連結化合物が高収率で得られる、ということを明らかとしたのです。

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同じ基質を用いて有機溶媒中でカスケード反応を行った場合、5員環形成が優先してくるか反応がうまく進行しないかのどちらかです。また、温度は選択性に関係しないことも分かっています。すなわち何らかの形で水溶媒が遷移状態に関与していることが考えられます。機構の詳細については、論文中ではごく推測的にしか触れられていませんが、今後の研究を待つ必要があるでしょう。

エントロピー的に有利となるよう、あらかじめ六員環を組んだ基質を用いて反応させている、という点には勿論注意しておく必要があるでしょうが、本報告は生体内(水中)で起こるとされる『カスケード仮説』を支持しうる極めて重要な知見となりうるのではないでしょうか。

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