つい先日、イリノイ大学・Martin Burke教授のグループから、大変にインパクトある報告^[1]がなされました。ひとことで言うなら、

「繰り返し連結法によって有機小分子を自動合成できる装置を開発した」

という成果になります。

有機合成の経験を全く持たないScience誌の記者がこの装置を試してみたところ、ボタンを押して2日待つだけで天然物（crocarcin C）を全合成できた^[2]そうです。これには驚くほかありません（皆さんは、この化合物を自力で作ることができますか？）。この装置が秘める破格のポテンシャルを、十二分に示すエピソードと言えるでしょう。

今回の記事では、今回開発された自動合成装置と、それを為しえた技術的背景について紹介してみたいと思います。

レゴブロックを組み立てるように化合物をつくれないか？

有機化合物は医薬・材料などの分野に幅広く応用されており、至るところで我々の生活を豊かにしています。優れた性能の化合物を見つけ出すには、とにもかくにも多くの種類を合成したうえで評価しなくてはなりません。

しかし多種多様な化合物を合成すること自体は、専門技術を学んだ人でなければ難しい作業です。合成経路の設計にはじまり、精製・分析・予期せぬ副反等の扱い・・・などなど、職人的経験が必要とされる局面も多くあるからです。

「どこの誰でも、好きな化合物を、好きなときに作れる」という理想的な化学合成には、ほど遠いのが現状だといえます。

 

さて、化合物の部分構造となるパーツ（ビルディングブロック）を用意し、同じような反応条件の繰り返しで化合物を組み上げることが出来れば、とても簡便な合成法になってくれます。レゴブロックを組み立てるかのごとく、欲しいものが得られるのですから。このような考え方の合成法は、ペプチド/核酸合成で相応の成熟を見せています。しかしながら、有機化合物全般に適用可能な方法とは言い難いものでした。

Burke教授はまずこの難題を、自らの長年の研究対象である「MIDAボロネート」を用いて解決することから始めました^[3]。

MIDAボロネートはボロン酸の保護基とみなせます。ほとんどの反応条件に安定ですが、アルカリ水溶液で穏和にボロン酸を露出させることが出来、後続のカップリングに用いることが出来ます。

MIDAボロネートを組み込んだビルディングブロックを多数用意し、繰り返し型鈴木カップリングに伏すことができれば、簡単な操作でどんどん炭素鎖を繋げていくことができます（参考：天然物合成への応用例）。

Burke教授の研究は多大な発展を遂げ、市販されるMIDAボロネートは今や200種類以上にのぼります。この方法で市販品を3つ連結するだけで、200³＝800万種類もの化合物をすぐさま用意できる理屈です。いかに強力な方法であるかの想像は容易でしょう。

 

避けては通れない精製問題

以上のような「繰り返し型合成」をボタン一つで自動的に行なうことができれば、「誰でも出来る有機合成」の理想に大きく近づくことができます。しかし、手動条件をそのまま機械化しようとすると、沢山のトラブルに直面します。

もっとも解決の難しいひとつが、生成物の精製です。

ペプチド/核酸の場合、固相合成法によってその大部分は解決されています。つまり、ポリマービーズにくっつけた原料を反応させた後、余分な試薬を洗い落とすだけで簡便に精製出来る方法が確立されているのです。

しかしそれ以外の有機化合物の場合は、固相担持の足がかりとなる官能基をそもそも欠いているケースが多くあります。固相合成は実のところ、一般性に欠ける手法なのです。

 

どんな化合物でも使える方法に仕上げたいのであれば、固相合成に頼らず精製問題を解決しなくてはなりません。――これに対するBurke教授の解決法は、とてもエレガントなものでした。

MIDAボロネート法では、生成物にMIDAボロネート部位が常時存在しています。この点に彼らは着目しました。

MIDAボロネートは、特定の展開溶媒（1.5% MeOH in Et₂O）ではほとんど原点に留まり、他の溶媒（THF）では展開されるという特性を持っています（下図）。この特性を考慮してうまく展開溶媒を選んでやれば、シリカゲルカラムに生成物だけを保持させて他の試薬を洗い出し、後ほど別の展開溶媒で生成物だけ押し流すことが可能になります。

この「Catch-and-Release精製法」の確立により、自動化に適した簡便な精製法が実現されました。MIDAボロネートならではの特性を合成過程だけでなく精製過程にも応用するという、シンプルながら大変スマートなアイデアと言えるでしょう。

ボタン一つで化合物を組み立てる！

基本的な問題が全て解決されたので、これらをすべて統合した自動化合成装置が作り上げられました。

装置の概観は下の写真の通りです。大きく分けて各機能を担う脱保護モジュール（D)、カップリングモジュール（C）、精製モジュール（P）から構成されています。これらすべてが適切な順番に並び、WindowsPCのプログラムで制御された送液ポンプに連結され、各工程を自動で次々と行なえるように組みあげられています。

一見してごちゃごちゃしているように見えますが、人間側がやるべきことは至極簡単です。

試薬カートリッジをセットした後にプログラムのスタートボタンを押して、2日待つ。たったこれだけで合成完了です！いやはやこれは凄い。（※実際には細かい条件検討が必要になるようですが、概念実証には些末な程度だと思えます。）

このマシンで合成できる化合物は以下の通り、天然物から機能性物質まで実に多彩です。非常に強力な方法であることが見て取れます。

また最後に一例、天然物の骨格合成も紹介されています。一見してクロスカップリングだけで作ることが難しい「sp³炭素だけから成る骨格」でもやり方次第では（半）自動合成できる、というデモになっています。

 

まとめ

以上、Burke教授らによって開発された、分子を自動合成する装置を紹介しました。できたばかりの技術ですから、当然ながら制限は多くあります。例えば以下は今後とも改善が望まれるポイントでしょう。

・最終物はMIDAエステルを有していないため、手動精製が別途必要
・MIDAボロネートを用いる鈴木クロスカップリングのみに適用が限定される
・自動合成できるのは3段階まで
・酸化度の調節はビルディングブロック側で予め行なうか、別途手動で行なう必要がある
・ミリグラムスケール合成が上限

しかし「レゴを組み立てるかのように分子を繋げる」信頼度の高い反応がいずれ沢山開発され、この自動合成マシンに組み込まれていけばどうでしょう。ありとあらゆる化合物がどこの誰でもボタン一つで合成できる――そんな世界もまったく夢物語ではないと思わせてくれます。初期段階としては破格の成果ではないでしょうか。今後の発展が待ちどおしいですね！

おまけ

学生時代のBurke教授は、毎週末になるといつもバーでお酒を飲んでいました。そのとき付き合ってくれる親友（ペプチド研究者）を、常々羨ましく思っていたのだそうです。

「こうして飲んでいる間にも、彼のラボではペプチドが自動合成され、次々にスクリーニングできるようになっている。もの凄い早さで研究が進むんだろうなぁ・・・いや、有機小分子についても、同じことができるんじゃないか？」

このアイデアを実現に移すべく、合成法の確立からはじめて長い年月を費やし、見事に自動合成装置の開発を成し遂げた・・・という話なんだそうです^[2]。

何気なくも意外なところに、大きな問題発見のタネは転がっているものかも知れませんね。

関連論文

[1] “Synthesis of many different types of organic small molecules using one automated process”Li, J.; Ballmer, S. G.; Gillis, E. P.; Fujii, S.; Schmidt, M. J.; Palazzolo, A. M. E.; Lehmann, J. W.; Morehouse, G. F.; Burke, M. D. Science 2015, 347, 1221. DOI:10.1126/science.aaa5414

[2] “The synthesis machine” Service, R. F. Science 2015, 347, 1190. DOI: 10.1126/science.347.6227.1190

[3] “Iterative Cross-Coupling with MIDA Boronates: towards a General Strategy for Small-Molecule Synthesis” Gillis, E. P.; Burke, M. D. Aldirchimica Acta 2009, 42, 17. [PDF]

関連動画

外部リンク

Burke Laboratories

【自動合成】Synthesis of many different types of organic small molecules using one automated process （ChemASAP）

ボロン酸MIDAエステル（Sigma-Aldrich）