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化学者のつぶやき

「遷移金属を用いてタンパク質を選択的に修飾する」ライス大学・Ball研より

「ケムステ海外研究記」の第4回目は、ライス大学化学科・大学院生の大畠 潤さんにお願いしました。

大畠さんとは先日開催された日本ケミカルバイオロジー学会第11回年会でお会いしました。最近J. Am. Chem. Soc.誌に発表されたタンパク質化学修飾法をポスター発表されており、特に目を引いた仕事と言うことも手伝っていろいろお話させていただきました。大畠さんはそのときに、「いずれは日本に帰ってキャリアを築いていきたい」と話されていました。ならば日本の方々に自らの海外経験を伝えてもらい、繋がりを保っておくお手伝いが少しでもできればいいのではないか?と考えました。海外で長く過ごしていると、意図せず日本と徐々に疎遠になっていく感覚を、私自身も留学時に痛感していたからです。意識して繋がりを持ち続けることは大事で、本企画のような取り組みを通じてそのきっかけ・手助けを提供することも、多くの海外在住の方にとっては意義深いことだろうと考えています。

ちなみに、筆者自身もこの依頼をきっかけに、大畠さん・Ball准教授から「ライス大学訪問時には是非講演をお願いします」との有難い申し出を頂きました。こういうきっかけから化学者の輪が広がっていくわけで、本文にもあるとおり「人の縁」の重要性を感じいっております。

それでは今回もお楽しみください。

Q1. 留学先では、どんな研究をしていますか?

私は現在アメリカのテキサス州ヒューストンにある、ライス大学のZachary Ball研究室タンパク質の位置特異的化学修飾に関する研究を行っています。

タンパク質は、生命活動を司る最も重要な活動を行っています。生体内における化学反応を触媒する酵素もタンパク質であり、他のタンパク質やDNA、糖など様々な基質に対して高い選択性をもって反応を行います。特に生合成されたタンパク質に施されるリン酸化や糖化などの修飾反応は、翻訳後修飾(post-translational modification)として知られています。

一方で、そのような高選択的反応を人工的に行う試みもなされてきました。その中の一つに、遷移金属触媒を用いるタンパク質の修飾反応があります。室温下、水溶液中でアミン(Lys, N末端)やチオール(Cys)、カルボン酸(Asp, Glu, C末端)、フェノール(Tyr)、インドール(Trp)など、タンパク質中のアミノ酸側鎖にある官能基をいかに選択的に狙い、いかに他の官能基に影響を与えることなく修飾するかが、従来法のカギでした(下図)。例えば、Francisらはパラジウムアリル錯体を反応中間体として利用した、チロシン選択的修飾反応を報告しています[1]

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図1 多種多様な官能基の存在下で望みの化学反応を選択的に行う模式図 (論文[2]より引用)

当研究室も遷移金属触媒を用いて、タンパク質の特定アミノ酸残基だけを修飾する反応の開発に取り組んでいます。担当教授のBall先生はもともと辻・Trost反応で知られるBarry Trost先生のもとで博士号を取得されている有機金属触媒の専門家ですが、現在はケミカルバイオロジーの分野での研究を盛んに行っておられます。

最近私たちはChan-Lam couplingとして知られる酢酸銅(II)とボロン酸を用いたカップリング反応をタンパク質に応用することで、ヒスチジン残基の一つ手前にあるペプチド主鎖のN-H結合を特異的に修飾する反応を見出しました(下図)[3]。この反応は温和な条件で進行し、アミノ酸側鎖とは反応性を示さない極めて選択性の高い反応であることがわかりました。このようなN-H結合の修飾にはおそらくATCUN (amino terminal Cu– and Ni-binding) モチーフと呼ばれる錯形成に類似した反応中間体を経由することによって、N-H結合を活性化していると考えられます。タンパク質の修飾反応はこれまでアミノ酸側鎖の修飾に主眼が置かれていたため、今回の発見はタンパク質研究の新しいツールとして利用が期待されます。

ryugaku_J_Ohata_2

図2 a)酢酸銅(II)によるボロン酸とペプチドの主鎖のN-Hのカップリング反応スキーム。b) ATCUN (Amino terminal Cu- and Ni-binding) モチーフ図。

このように化学分野から新しいツール(ボロン酸によるタンパク質主鎖の修飾法)を見つけ出して、生物分野(タンパク質研究)に提供するという橋渡しをするのが、私たちの研究室の特徴の一つです。

 

Q2. なぜ日本ではなく、海外で研究を行う選択をしたのですか?

一番大きなきっかけは修士一年次のフランスへの研究留学でした。私は修士課程まで大阪府立大学の松坂先生の研究室でルテニウム錯体に関する研究を行っておりました[4]。昔から学術的な研究をすることに憧れがあり、博士課程に進むことにも興味はありました。しかし、家の経済的な事情のため学費を払う余裕はなく、さらに日本では博士号取得者の就職は比較的厳しいとの話も耳にしたことがありましたので、自分も他のみんなと同じように修士号取得後は企業に就職するものと考えておりました。

そんな中でのフランス留学。日本の研究室にそういう方々がいなかったためか、色々な国から集まった博士課程の学生や博士研究員たちに囲まれて行う研究はとても刺激的で楽しく、そして同時に自分の研究力と英語力のなさを痛感しました。それがそのまま海外の大学院での博士号取得を志す動機となりました。研究も英語も一流のものを体感できるアメリカに行きたいと思うようになりました。さらに私にとって大きかったことは、少なくとも化学系のトップ50に入るぐらいのアメリカの大学院ならほとんどの場合学費を払わず、かつ最低限の生活費以上の給料をもらいながら博士号を取得できるので経済的な心配がないことでした。また他の分野に挑戦したい気持ちを持っていた私にとって、基礎を学ぶための授業が多いアメリカの大学院は都合が合いました。

 

Q3. 渡航前に念入りに準備したこと、現地で困ったことを教えてください。

渡航前の準備というわけではありませんが、留学実現のために最も時間を費やした一つは大学院および研究室探しでした。アメリカの大学院と研究室は星の数ほどあるので、その中から自分に適した研究室を探すのは一苦労でした。ライス大学に目をつけたのは、過去に教授として在籍なさっていた福山透先生の「研究者ノート」というエッセイを読んだことがきっかけでした[5]。その中でもBall先生は、三年前の当時まだAssistant Professorであったにも関わらずAccounts of Chemical Research誌に解説論文をすでに書いておられ[6]、当時のOrganometallic Roundtableのメンバーの一人でもあり[7]、かつ金属錯体を用いる生物系の研究をしていることが私の目を強く引きました。全く面識もありませんでしたが、出願一月前に自己紹介を兼ねて、研究室の大学院生の空きスペースがあるかをメールで聞いてみたところ、親切丁寧に返事をくれたことを覚えています。

研究室のボス:Zachary T. Ball准教授

研究室のボス:Zachary T. Ball准教授

今思えば錯体のことしかわからなかった私の分野、大学院および研究室の選択はやや当てずっぽうだったと感じるのが正直なところです。他分野の研究室の情報取集は難しいですし、日本からネット上の情報のみで探すのは限界があるというのは事実だと思います。結果として私は今の環境に非常に満足していますが、振り返ってみると、人生を変える大きな決断でもありました。もう少し時間を費やして色々な人たちに話を聞くべきだったと今は感じております。

合格通知が届いてから渡米までの約4ヶ月間は、全く縁のなかった生物系の研究と授業に備えて、Biochemistryの教科書を読めるだけ読んでいました。ただもちろん4ヶ月で異なる分野に急にスイッチできるわけもなく、渡米後の最初の半年ほどは、生き残るためにひたすら生物系の基礎的な本や論文を読み続けていました。日本では二核ルテニウム錯体を窒素下のシュレンク内で作り続けていた私でしたが、アメリカでの最初の研究テーマは大腸菌を用いた変異タンパク質の発現となり、はじめは文字通りちんぷんかんぷんの中での研究でした。突然異なる国および言語で、自分の全く知らない研究をするのは非常にいい修行ではありましたが、たまに日本に帰ったときには老けたなとよく言われます…笑

ただその苦労のおかげで様々な研究成果を残すことができました。特殊なイリジウム蛍光体に関する研究[8]、化学反応を用いた新しいタンパク質ブロット法の開発[9]、ペプチド配位子を有するロジウム錯体を阻害剤として利用する研究[10]、そして前述した銅を用いたタンパク質修飾に関する研究など、多岐にわたる研究力を身につけることができました。特にイリジウム錯体のプロジェクトは、詳細は割愛しますが、化学反応を引き金として蛍光を発する錯体、すなわちルミノジェニック特性を持つ錯体の合成と応用に関するものでした(下図)。日本で学んだ錯体合成の技術を活かしながら蛍光や細胞のイメージングなどの応用の部分を学ぶことができ、留学前から思い描いていた「自分がこれまでに学んだことを新しい研究に役立てながら、自分の学びたいことを吸収する」ことをなんとか実現することができました。分野を変えたかったといえども、やはり錯体研究は好きなのでこういう形で論文を書くことができたことを非常に嬉しく思っております。

図3 化学反応(クリックケミストリー)によってフォトルミネセンスが「オン」の状態に変化するルミノジェニック・イリジウム錯体 [8]

図3 化学反応(クリックケミストリー)によってフォトルミネセンスが「オン」の状態に変化するルミノジェニック・イリジウム錯体 [8]

Q4. 研究留学経験を通じて、良かったこと・悪かったことをそれぞれ教えてください。

研究室にもよりますが、厳密なコアタイムというものがないところが多く、自分のスケジュールに合わせて研究ができます。結果主義の部分が強い傾向にありますので、いいデータさえ持っていけばあまり細かく何をしていたのかなどとは聞かれません。私の研究室では毎週学生は教授との個人面談があるので、結局実験はしなければいけないのですが、自分のペースで強要されずにできるのは嬉しいです。ただみんなの活動時間が統一されてないために、「質問あんのに先輩もう帰ってしもうた。こらあかんわ。」というような事態はよくあります。

英語圏での研究だからこその良し悪しもあります。英語が第一言語の教授、学生たちに囲まれた環境ではデータが揃ってから論文にする時間が短いように感じられます(もちろん教授が忙しかったりするとなかなか滞ったりしたりもしますが)。論文や発表スライドなど英語で何かを作成しているときに、振り向いてそこにいた同僚にパッと滑らかな英語を教えてもらえる環境は重宝しています。それを通して自分自身の英語能力もやはり向上しますので、それも論文作成を助けてくれます。一方、新しく学ぶ科学用語は英語から入るので、日本語の研究用語を知らずに成長してしまいます。私の場合であれば、生物系の多くのことをアメリカで学んだので日本での学会発表前は日本語の勉強時間が必要でした。

 

Q5. 現地の人々や、所属研究室の雰囲気はどうですか?

私の研究室では言われたことを従順に行うより、自分から主体的に研究を進めていくことを教授に促されます。自分たちで考えたアイデアで新しい研究をはじめるのも茶飯事です。実際に、前述した銅によるタンパク質の主鎖を化学修飾するプロジェクトは先輩と私が、「Chan-Lam couplingをタンパク質修飾に使えるのではないか」という素朴な仮説をもとに、教授に相談もせず勝手に始めたものでした。教授もただ漠然としたアイデアだけをいきなり提案されるよりは、少し予備的なデータをはじめに見せられるほうが納得してくれます。それでも所詮は大学院生の考えることなので、このように論文につながることは多くはありませんが。実際その先輩もよくいろんなことで「なんでこんな実験をしたんだ」とよく教授に問い詰められています(笑)

図4  Ball研クリスマスパーティー。左に座っているのがBall先生と娘さんのEmilia。右上枠内の黒人さんが一緒に銅のプロジェクトを始めた私の先輩のMatt。

研究室のグループミーティングには、研究発表・論文紹介・問題セッションの3種類があります。その中でも論文紹介ではただ学生が最新の面白い論文を紹介するだけでなく、その論文が「実践的にどう自分たちの研究に役立つのか」というところを教授が問いかけてきます。他人の行っている研究を見て、いいアイデアを持ってこいといったスタンスでしょうか。この論文のこの部分を応用して自分たちでこういうことができるのではないか?と新しいプロジェクトを提案する場合もあれば、単純にその論文の使っている分析方法が自分たちの系でも使えるといった場合もあります。私はこの論文紹介はとても合理的だと感じますし、同時に将来自分自身で研究を行う時にはそういう目を持っていかなければならないんだなと思わされます。問題セッションでは、教授が有機合成の出身なので、複雑な反応機構であったり天然物合成の論文の穴埋め問題を教授が用意してきます。ケミカルバイオロジーの研究室なのに(笑)とツッコミたい時もありますが、そこから学ぶこともやはり多いです。

あと特筆すべきところは、実験室の汚さです(笑)

 

Q6. 海外経験を、将来どのように活かしていきたいですか?

数も規模も大きいアメリカで築けるだけの人間関係を築き、将来の研究生活の基盤とできればなと思っています。将来の共同研究のための人脈づくりというだけでなく、やはり研究の世界でも人との縁がとても大事であることを日々実感させられていますので。(今回のこの執筆も出逢いのおかげで実現しました。非常に感謝しております。)

将来的には私は日本の研究機関で自分の研究室を持つことに憧れています。日本の研究の良さももちろんそうですが、何より日本で育った私は日本にいるのが一番落ち着くように感じます。アメリカの英語での研究生活は競争的、刺激的でとても好きですが、日本人としての血が流れているためか日本での生活、食べ物、文化を当たり前に感じる生活に戻りたいと思うことがよくあります。ある意味、海外経験によって日本の良さを学んだというわけでしょうか。(漠然とした考えですが、)日本とは異なる環境で培った化学者としての能力を、将来的には日本の研究発展のために役立てたいです。

 

Q7. 最後に、日本の読者の方々にメッセージをお願いします。

私の経験をもとにしたアメリカの研究生活についてお話させていただきました。三年間の留学生活を終えた私が今改めて感じますのは、海外留学を行うことは良い研究者になるための一つの選択肢であるとは思いますが、日本に留まっているからといって良い研究ができないわけでは決してないとやはり思います。日本の研究者たちがたくさんのノーベル賞を取られていることは、私自身いつもアメリカで誇りに思えていることの一つです。

研究分野に関しましては、一つの分野をひたすら極めていくのもあるべき道の一つだと思います。しかし同時に現在では、一つの分野からのアプローチでは解決困難な科学的問題も多く明らかとなってきており、学際的研究の重要性が問われてきているのも事実です。私の研究室の教授のように純粋な有機金属化学を学生時代に学んだにも関わらず、自分の研究室を持ってから異なる分野の研究に移るという離れ技ができれば苦労はしないと思います。もちろん私はそんなに器用ではないことを悟っておりましたので、まだ研究の世界に飛び込んだばかりの今だからこそあえて異なる分野に移って自分の視野を広げる道を選択しました。

海外に渡ることが絶対正解の道では決してないと思います。学際的研究をしているから成功するというわけでもないでしょう。ただそれでも自分のやりたい研究や目指すものがあるなら、学部と異なる他の場所の大学院に行くことも、分野をガラッと変えてしまうことも、違う国に行くことも考えられる選択肢の一つとしてみなさんの前にあるものだと私は思います。今回のこの記事が留学を考える化学者のみなさんのお役に立てば幸いです。

関連リンク

 

関連論文・参考資料

  1. Tilley, S. D.; Francis, M. B. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 1080.  DOI: 10.1021/ja057106k
  2. Bertozzi, C. R. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 6974. DOI: 10.1002/anie.200900942
  3. Ohata, J.; Minus, M. B.; Abernathy, M. E.; Ball, Z. T. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 7472. doi:10.1021/jacs.6b03390
  4. Takemoto, S.; Ohata, J.; Umetani, K.; Yamaguchi, M.; Matsuzaka, H. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 15889. DOI: 10.1021/ja509364d
  5. 研究者ノート (月刊化学、化学同人刊、2005年1月〜12月連載)
  6. Ball, Z. T. Acc. Chem. Res. 2013, 46, 560. DOI: 10.1021/ar300261h
  7. Gladysz, J. A.; Ball, Z. T.; Bertrand, G.; Blum, S. A.; Dong, V. M.; Dorta, R.; Hahn, F. E.; Humphrey, M. G.; Jones, W. D.; Klosin, J.; Manners, I.; Marks, T. J.; Mayer, J. M.; Rieger, B.; Ritter, J. C.; Sattelberger, A. P.; Schomaker, J. M.; Yam, V. W. W. Organometallics 2012, 31, 1. DOI: 10.1021/om201234x
  8. Ohata, J.; Vohidov, F.; Aliyan, A.; Huang, K. W.; Marti, A. A.; Ball, Z. T. Chem. Commun. 2015, 51, 15192. DOI: 10.1039/C5CC06099K
  9. Ohata, J.; Vohidov, F.; Ball, Z. T. Mol. BioSyst. 2015, 11, 2846. DOI: 10.1039/C5MB00510H
  10. Vohidov, F.; Knudsen, S. E.; Leonard, P. G.; Ohata, J.; Wheadon, M. J.; Popp, B. V.; Ladbury, J. E.; Ball, Z. T. Chem. Sci. 2015, 6, 4778. DOI: 10.1039/C5SC01602A

 

研究者の略歴

Jun Ohata picture大畠潤 (おおはた じゅん)

所属:ライス大学大学院、化学科、Ball研究室

研究テーマ:タンパク質の位置特異的化学修飾法の開発

海外留学歴:3年

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cosine

cosine

博士(薬学)。Chem-Station副代表。現在国立大学教員として勤務中。専門は有機合成化学、主に触媒開発研究。 関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。 素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

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